Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products

به منظور پیشرفت بیشتر در توضیح مکانیسم کاتالیز NOS ضروری است که برهمکنش بین آنزیم و بستر آن روشن شود. درک مکان کاتالیزوری همچنین به توسعه مهارکننده‌های مهم NOS کمک می‌کند. به خصوص. کشف هر گونه تفاوتی که بین محل های اتصال بستر سه ایزوآنزیم NOS وجود دارد که ممکن است برای توسعه بازدارنده های انتخابی ایزوفرم NOS مورد استفاده قرار گیرند، مفید خواهد بود. مقایسه NOS با سایر پروتئین های متصل شونده به ارگ، همسانی توالی قابل توجهی را نشان نداده است (159). علاوه بر این، فقدان ساختار سه بعدی و عدم وجود همسانی توالی قابل توجه بین دامنه اکسیژناز NOS و سیتوکروم‌های شناخته شده P450، شناسایی باقیمانده‌ها و ساخت مدلی از پاکت هِم دیستال مسئول اتصال بستر را دشوار کرده است. با این حال، تعدادی از گروه ها در حال حاضر برای تبلور نواحی مجزای NOS ردوکتاز و اکسیژناز سه ایزوفرم برای مطالعات پراش اشعه ایکس کار می کنند. اولین ساختار اشعه ایکس احتمالا ظرف چند ماه آینده ساخته خواهد شد. * انتظار می رود نتایج این مطالعات بسیاری از عدم قطعیت های پیرامون ساختار سایت کاتالیزوری NOS را برطرف کند. آنالیز اولیه پراش اشعه ایکس CPR از کبد موش قبلاً توسط MASTERS و همکاران گزارش شده است. (524) و ظهور ساختار دقیق در آینده برای این پروتئین باید ساختار و عملکرد دامنه NOS ردوکتاز را روشن کند.

In order to make further progress in elucidating the mechanism of NOS catalysis it will be essential to throw light on the interaction between the enzyme and its substrate. An understanding of the catalytic site will also assist the development of therapeutically important NOS inhibitors. In particular. it will be useful to uncover any differences that exist between the substrate binding sites of the three NOS isozymes which might be exploited for the development of isoform selective NOS inhibitors. A comparison of NOS to other Arg-binding proteins has shown no significant sequence homology (159). Moreover, the lack of a 3D structure and absence of significant sequence homology between the NOS oxygenase domain and known cytochromes P450 has made it difficult to identify residues and construct a model of the distal heme pocket responsible for substrate binding. However, a number of groups are currently working towards crystallisation of the separate NOS reductase and oxygenase domains of the three isoforms for X-ray diffraction studies; the first X-ray structure is likely to be forthcoming within a matter of months. * The results of these studies are expected to resolve many of the uncertainties surrounding the structure of the NOS catalytic site. Preliminary X-ray diffraction analysis of CPR from rat liver has already been reported by MASTERS et al. (524) and the future emergence of a detailed structure for this protein should throw light on the structure and function of the NOS reductase domain.