Druggable Lipid Signaling Pathways

لیپیدها نه تنها مسئول تشکیل غشای سلولی هستند، بلکه مسئول ذخیره انرژی، انتقال سیگنال و اصلاح پروتئین ها هستند. لیپیدهای زیست فعال یا واسطه‌های لیپیدی، سیگنال‌ها را به عنوان پیام‌رسان درون سلولی مانند فسفوئینوئیتیدها انتقال می‌دهند و همچنین ارتباط سلولی را از طریق گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) تنظیم می‌کنند که بالقوه اهداف دارویی ارزشمندی در بسیاری از بیماری‌ها هستند. تاکنون، حدود 40 GPCR در حدود 300 GPCR مشابه رودوپسین (کلاس A)، به عنوان GPCR لیپیدی شناسایی شده اند. پیشرفت‌های تحقیقات لیپیدی امکان توسعه مولکول‌های کوچک جدیدی را فراهم کرده است که GPCR لیپیدی را برای چندین بیماری هدف قرار می‌دهند. مهمتر از همه، فینگولیمود (FTY720)، یک تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P)، اولین داروی مورد تایید FDA به عنوان یک داروی خوراکی زیستی برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) شد. علاوه بر فینگولیمود، داروهای دیگری که GPCR های لیپیدی را هدف قرار می دهند مانند latanoprost (آنالوگ پروستاگلاندین F2a که برای فشار خون و گلوکوم چشمی استفاده می شود)، اپوپروستنول و ترپروستینیل (آنالوگ پروستاگلاندین I2، مورد استفاده برای فشار خون شریانی ریوی)، (lekorukastuinne مونتلوکاست و پرانلوکاستینن). آنتاگونیست گیرنده، مورد استفاده برای آسم و آلرژی)، و غیره. همچنین انتظار می رود داروهای جدیدی مانند آنتاگونیست گیرنده لیزوفسفاتیدیک اسید (LPA) برای درمان فیبروز ریوی.

توسعه دارویی که سیگنالینگ لیپیدی را هدف قرار می دهد. قدمت این مسیرها به بیش از یک قرن می رسد، زمانی که آسپرین توسط بایر سنتز و فروخته شد، در حالی که مکانیسم اساسی اثرات آسپرین (مسدود کردن سنتز پروستانوئید با مهار سیکلواکسیژنازها) تا دهه 1970 کشف نشده بود. امروزه، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) مانند آسپرین و ایبوپروفن معمولاً به عنوان مسکن‌های ضد تب و داروهای خوراکی بدون نسخه در دسترس استفاده می‌شوند. هر دو آنزیم بالادست و پایین دست، مانند فسفولیپاز A2s و پروستاگلاندین E سنتازها، به ترتیب، نیز اهداف درمانی بالقوه برای بیماری های التهابی هستند.

مطالعات اخیر در مورد متابولیسم لیپید زمینه بیولوژی لیپید را از واسطه‌های لیپیدی پیش التهابی به ضد التهاب اپوکسی چرب گسترش می‌دهد. اسیدها (اسیدهای اپوکسی ایکوزاترینوئیک)، و همچنین واسطه های لیپیدی طرفدار حل کننده مشتق از اسیدهای چرب امگا 3 (لیپوکسین، رزولوین و نوروپروتکتین). این لیپیدهای فعال زیستی، مسیرهای متابولیکی و گیرنده‌های آن‌ها در توسعه نسل بعدی داروهای ضدالتهاب و حل‌کننده برای طیف وسیعی از بیماری‌ها از جمله علاقه زیادی دارند.

این کتاب نه تنها مروری تاریخی از مسیرهای سیگنالینگ لیپیدی را خلاصه می‌کند، بلکه خلاصه‌ای از مطالعات پیشرفته را ارائه می‌کند که ممکن است نکاتی از اهداف جدید سیگنال‌دهی لیپیدی "قابل دارو" ارائه دهد.

Lipids are responsible not just for constituting cellular membrane but also for storing energy, transducing signaling, and modifying proteins. Bioactive lipids, or lipid mediators, transduce signaling as intracellular messenger like phosphoinoitides, and also regulate cell-cell communication through G protein-coupled receptors (GPCRs) that are potentially valuable drug targets in many diseases. Until now, about 40 GPCRs within ~300 rhodopsin-like (class A) GPCRs, are identified as lipid GPCRs. Advances of lipid research have enabled to develop novel small molecules targeting lipid GPCRs for several diseases. Most notably, fingolimod (FTY720), a sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulator, became the first FDA-approved medicine as an orally bioavailable drug for treating relapsing forms of multiple sclerosis (MS). In addition to fingolimod, other drugs targeting lipid GPCRs had been developed such as latanoprost (prostaglandin F2a analogue, used for ocular hypertension and glaucoma), epoprostenol and treprostinil (prostaglandin I2 analogue, used for pulmonary arterial hypertension), montelukast and pranlukast (cysteinyl leukotriene receptor antagonist, used for asthma and allergies), etc. Novel drugs are also expected like lysophosphatidic acid (LPA) receptor antagonist for treatment of pulmonary fibrosis.

Drug development targeting lipid signalling pathways are backdated to more than a century, when aspirin was synthesized and selling by Bayer, while the basic mechanism of aspirin's effects (block prostanoid synthesis by inhibiting cyclooxygenases) had not been discovered until 1970s. Nowadays, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) like aspirin and ibuprophen are commonly used as antipyretic analgesics and available readily over-the-counter oral drugs. Both upstream and downstream enzymes, such as phospholipase A2s and prostaglandin E synthases, respectively, are also potential therapeutic targets for inflammatory diseases.

Recent studies of lipid metabolism expand the lipid biology field from pro-inflammatory lipid mediators to anti-inflammatory epoxy fatty acids (epoxyeicosatrienoic acids), and also omega-3 fatty acid-derived pro-resolving lipid mediators (lipoxin, resolvin, and neuroprotectin). These bioactive lipids, their metabolic pathways and receptors are of great interest in developing next-generation anti-inflammatory and pro-resolving drugs for a wide variety of diseases including.

This book summarizes not only historical overview of lipid signaling pathways but also provides summary of cutting-edge studies that may provide some hints of novel “druggable” lipid signaling targets.