药物设计：方法、概念和作用模式

目录
	译者的话
	中文版序
	Preface
	引言
	介绍
	第一部分药物研究基础
		第1章药物研究：昨天、今天和明天
			1.1这一切都始于传统药物
			1.2动物实验与药物研发
			1.3抗传染病的斗争
			1.4药物研究中的生物学概念
			1.5体外模型和分子测试系统
			1.6精神疾病的成功治疗
			1.7建模与计算机辅助设计
			1.8药物研究和药物市场的成果
			1.9有争议的药物
			1.10概要
		第2章早期药物研究大多靠偶然发现
			2.1乙酰苯胺而不是萘：一个有价值的新退热剂
			2.2麻醉剂和镇静剂：纯粹的意外发现
			2.3富有成效的合作：染料和药物
			2.4真菌杀死细菌并对合成有帮助
			2.5致幻剂麦角酸二乙基酰胺的发现
			2.6合成路线决定了药物的结构
			2.7意外的重排反应生成了新药
			2.8一些因意外而被发现的新药
			2.9如果没有意外发现的能力，我们会如何？
			2.10概要
		第3章经典药物研究
			3.1阿司匹林：一个永无止境的故事
			3.2疟疾：成功与失败
			3.3吗啡类似物：分子到片段
			3.4可卡因：药物和有价值的先导结构
			3.5H2拮抗剂：无手术的溃疡治疗
			3.6概要
		第4章蛋白质—配体相互作用是药物效应的基础
			4.1锁钥原理
			4.2膜的重要性
			4.3结合常数Ki反映蛋白质—配体相互作用的强度
			4.4重要的蛋白质—配体相互作用类型
			4.5蛋白质—配体相互作用的强度
			4.6水是所有问题所在
			4.7蛋白质—配体相互作用的熵效应
			4.8氢键对蛋白质—配体相互作用有何贡献？
			4.9蛋白质—配体疏水相互作用的强度
			4.10结合和移动性：熵焓补偿
			4.11对药物设计的启示
			4.12概要
		第5章旋光性（手性）和生物效应
			5.1LouisPasteur晶体分离实验
			5.2基于结构的旋光性
			5.3对映体的分离、化学合成及生物合成
			5.4通过脂酶拆分外消旋体
			5.5对映异构体具有不同的生物效应
			5.6为什么镜像异构体对于受体而言是有区别的？
			5.7在手性世界中畅游
			5.8概要
	第二部分先导化合物的寻找
		第6章寻找先导化合物的经典方法
			6.1药物发现的开始：经由人体筛选出的苗头化合物
			6.2从植物中发现的先导化合物
			6.3来自动物毒液及其他成分的先导化合物
			6.4来源于微生物的先导化合物
			6.5从染料及其制备中间体发现新药物
			6.6模仿：内源性配体功能
			6.7不良反应提示新的治疗方案
			6.8从传统研究到化合物库的筛选
			6.9概要
		第7章先导化合物开发涉及的筛选技术
			7.1通过高通量筛选（HTS）生物活性
			7.2颜色改变显示活性
			7.3快中求快：用最少的材料测试更多的化合物
			7.4从结合到功能：在完整细胞中测试
			7.5回到全动物模型：在线虫上筛选
			7.6虚拟库的计算机筛选
			7.7生物物理学筛选
			7.8利用磁共振筛选
			7.9蛋白质晶体筛选小分子片段
			7.10拴系配体探索蛋白质表面
			7.11概要
		第8章先导化合物的结构优化
			8.1药物优化策略
			8.2原子和官能团的电子等排替换
			8.3芳香族取代基的系统性变化
			8.4活性和选择性的优化
			8.5从激动剂到拮抗剂的优化
			8.6生物利用度和药效持续时间的优化
			8.7药效团空间结构的变化
			8.8结合位点和结合动力学的亲和力，焓和熵的优化
			8.9概要
		第9章前药设计
			9.1药物代谢基础
			9.2酯类是理想的前药
			9.3化学包裹：多种前药策略
			9.4L—DOPA疗法：一个聪明的前药概念
			9.5药物靶向，特洛伊木马和前体前药
			9.6概要
		第10章模拟肽
			10.1多肽相关的疗法
			10.2模拟肽设计
			10.3变化的第一步：修饰侧链
			10.4更大胆的步骤：修饰主链
			10.5通过锁定构象以固定骨架
			10.6通过拟肽设计干扰蛋白质—蛋白质相互作用
			10.7通过丙氨酸扫描追踪选择性NK受体拮抗剂
			10.8CAVEAT：理想的拟肽结构生成器
			10.9拟肽设计：君在何处？
			10.10概要
	第三部分实验与理论方法
		第11章组合化学：大数字化学
			11.1大自然如何产生化合物多样性
			11.2以蛋白质的生物合成为工具构建化合物库
			11.3有机化学的另一个角度：随机指导合成一系列化合物的混合物
			11.4化学空间包含了什么？
			11.5固相负载的化合物库：完全转化与简单纯化
			11.6固相负载的化合物库需要复杂的合成策略
			11.7固相负载的化合物库中，哪个化合物具有生物活性？
			11.8多样性的组合库：合成化学的挑战
			11.9G蛋白偶联受体的纳摩尔（nmol/L）级配体
			11.10比卡托普利活性更优：从取代吡咯烷组合库中得到的苗头化合物
			11.11平行反应还是组合化学，在溶液中还是在固相载体上？
			11.12蛋白质主动寻找其最优配体：点击化学和动态组合化学
			11.13概要
		第12章药物研发中的基因技术
			12.1基因技术的历史和基础
			12.2基因技术：药物设计中的关键技术
			12.3基因组项目破译生物结构
			12.4人类蛋白质组学的生物空间包含什么？
			12.5插入、敲除：治疗概念的验证
			12.6分子测试系统的重组蛋白
			12.7通过RNA干扰沉默基因
			12.8蛋白质组学和代谢组学
			12.9芯片上的表达模式：微阵列技术
			12.10SNPs和多态性：使我们有所不同
			12.11个人基因组：获得个体治疗？
			12.12遗传差异成为疾病
			12.13表观遗传学：生活和环境影响基因活动会在生命之书中作一个标记
			12.14基因治疗的范围和限制
			12.15概要
		第13章结构测定的实验方法
			13.1晶体：美在其外，内有乾坤
			13.2正如墙纸：对称性决定晶体堆积
			13.3晶格的X射线衍射
			13.4晶体结构分析：对衍射图样的空间排列和强度的评价
			13.5晶体衍射能力和分辨率决定了晶体结构的精确度
			13.6电子显微镜：用二维晶体构建膜蛋白结构
			13.7溶液中的结构：NMR波谱的共振实验
			13.8从光谱到结构：原子间相对距离到几何空间的衍变
			13.9晶体结构或NMR结构与生理状态下结构的相关性如何？
			13.10概要
		第14章生物大分子的三维结构
			14.1酰胺键：蛋白质的骨架
			14.2蛋白质在空间折叠形成α螺旋和β折叠
			14.3通过折叠花式和结构域从二级结构到三级结构和四级结构
			14.4蛋白质的结构和生物学功能是否相关？
			14.5蛋白酶对底物的识别和剪切：精致的结合口袋
			14.6从底物到抑制剂：底物库的筛选
			14.7当晶体开始舞动起来：从静止的晶体结构窥探其动态变化及反应特性
			14.8解决同样问题的方案：具有不同折叠的丝氨酸蛋白酶有同样的功能
			14.9DNA结构作为药物靶点
			14.10概要
		第15章分子模拟
			15.1三维结构模型是化学研究的利器
			15.2分子模拟的策略
			15.3基于知识的方法
			15.4基于力场的方法
			15.5量子化学方法
			15.6计算分子的性质
			15.7分子动力学：模拟分子运动
			15.8柔性蛋白质在水中的动力学
			15.9模型和模拟：区别在哪里
			15.10概要
		第16章构象分析
			16.1多个可旋转键产生大量的构象
			16.2优势构象是某个分子的局部能量最低点
			16.3怎样有效地扫描构象空间？
			16.4是否有必要搜寻全部构象空间？
			16.5搜索出受体结合状态下局部能量最低点的难点
			16.6利用基于知识的方法来有效地搜索相关构象
			16.7构象搜索的结果是什么？
			16.8概要
	第四部分构效关系和设计方法
		第17章药效团和分子比对
			17.1药效团将药物分子锚定在结合口袋里
			17.2药物分子的结构叠合
			17.3分子体积的逻辑运算
			17.4构象转变对药效团的影响
			17.5系统构象搜寻和药效团假说：“活性类似物方法”
			17.6分子的识别特征和分子的相似度
			17.7基于识别特征的自动分子比较和叠合
			17.8刚性类似物显示生物活性构象
			17.9如果缺少刚性类似物：模型化合物阐明活性构象
			17.10药效团取决于蛋白质结构：结合口袋的“热点”分析
			17.11用药效团模型搜索数据库产生新型先导化合物
			17.12概要
		第18章定量构效关系
			18.1生物碱的构效关系
			18.2从Richet、Meyer和Overton到Hammett和Hansch
			18.3亲脂性的测定和计算
			18.4亲脂性和生物活性
			18.5Hansch分析和Free—Wilson模型
			18.6分子空间构效关系
			18.7结构比对作为分子相互比较的先决条件
			18.8结合亲和力作为化合物属性
			18.9如何进行CoMFA分析？
			18.10分子场作为比较分析的标准
			18.113D—QSAR：分子场与生物特性的相关性
			18.12比较分子场分析结果的图形解释
			18.13CoMFA分析的范围、限制和可能的扩展
			18.14方法的应用：碳酸酐酶抑制剂的比较分子场分析
			18.15概要
		第19章从体外到体内：药物吸收、分布、代谢、排泄及毒理学性质的优化
			19.1化合物转运速率常数
			19.2有机分子的吸收：模型和实验数据
			19.3氢键的作用
			19.4酸和碱的分布平衡
			19.5酸和碱的吸收行为
			19.6什么是药物最佳的亲脂性？
			19.7预测ADME参数的计算机模型和规则
			19.8从体外活性到体内活性
			19.9天然配体通常是非特异性的
			19.10药物作用的特异性和选择性
			19.11从小鼠到人：动物模型的价值
			19.12毒性和副作用
			19.13动物保护和替代的测试模型
			19.14概要
		第20章蛋白质模拟和基于结构的药物设计
			20.1基于结构的药物设计开创性研究
			20.2基于结构的药物设计策略
			20.3实验测定的蛋白质复合物数据库检索工具
			20.4蛋白质结合口袋的比较
			20.5高序列同源性有利于建模
			20.6序列同源性较低时，二级结构的预测和氨基酸残基的替换倾向性有助于构建模型
			20.7配体设计：播种、扩展和连接
			20.8将配体对接入结合口袋
			20.9打分函数：对产生的构象进行排序
			20.10从头设计：从LUDI到自动装配的全新配体
			20.11计算机辅助配体设计的可行性
			20.12概要
		第21章案例研究：基于结构的tRNA—鸟嘌呤糖基转移酶抑制剂设计
			21.1志贺氏菌痢疾：疾病和治疗方式
			21.2阻断分子水平的发病机制
			21.3tRNA—鸟嘌呤糖基转移酶的晶体结构作为出发点
			21.4功能性测试来确定结合常数
			21.5LUDI法发现了第一个先导化合物
			21.6惊喜：一个快速摆动的酰胺键和一个水分子
			21.7热点分析和虚拟筛选打开合成新先导化合物的闸门
			21.8疏水口袋的填充和水分子网的干涉
			21.9通过一个盐桥：最终的纳摩级化合物
			21.10概要
	第五部分药物和药物作用：基于结构设计的成功案例
		第22章药物作用机制：治疗的概念
			22.1药物基因组学
			22.2细胞代谢中的催化酶
			22.3酶是如何将底物转变到过渡态的呢？
			22.4酶和抑制剂
			22.5受体药物靶标
			22.6药物与离子通道：极快开关
			22.7阻断转运体和水的通道
			22.8药物作用机制：一个永无止境的话题
			22.9耐药和起因
			22.10组合药物
			22.11概要
		第23章酰基酶中间体参与的水解酶抑制剂
			23.1丝氨酸依赖的水解酶
			23.2丝氨酸蛋白酶的结构和功能
			23.3丝氨酸蛋白酶的S1口袋决定了特异性
			23.4寻找小分子凝血酶抑制剂
			23.5可口服的低分子量弹性蛋白酶抑制剂的设计
			23.6丝氨酸蛋白酶抑制剂，凝血酶只是个起点
			23.7丝氨酸，一个备受青睐的酶降解亲核试剂
			23.8所有变体中的三联体：苏氨酸作为亲核试剂
			23.9半胱氨酸蛋白酶：硫基在三联体复合物中作为亲核试剂
			23.10概要
		第24章天冬氨酸蛋白酶抑制剂
			24.1天冬氨酸蛋白酶的结构和功能
			24.2肾素抑制剂的设计策略
			24.3拟肽型HIV蛋白酶抑制剂的设计策略
			24.4非肽类HIV蛋白酶抑制剂的设计策略
			24.5HIV蛋白酶抑制剂的耐药性
			24.6基于碱性氮原子作为催化天冬氨酸配体的抑制剂设计
			24.7天冬氨酸蛋白酶家族的其他靶点
			24.8概要
		第25章金属蛋白水解酶抑制剂
			25.1锌离子金属蛋白酶的结构
			25.2金属蛋白抑制剂设计的关键步骤：与锌离子结合
			25.3嗜热菌蛋白酶：酶抑制剂的定向设计
			25.4卡托普利，治疗高血压的金属蛋白酶抑制剂
			25.5ACE晶体结构的确认：人们是否需要改写？
			25.6基质金属蛋白酶抑制剂：治疗肿瘤和风湿性关节炎的新方法？
			25.7碳酸酐酶：简单但必需的催化酶
			25.8两个金属离子的案例：位于磷酸二酯酶的催化中心的锌和镁
			25.9概要
		第26章转移酶抑制剂
			26.1激酶淘金热
			26.2蛋白激酶的结构：具有相似几何结构的500多种变化
			26.3ATP等排体及其选择性
			26.4格列卫：成功的故事引起诸多模仿
			26.5追逐选择性：凹凸法
			26.6金属导向的激酶抑制剂的选择性
			26.7磷酸酶抑制蛋白质功能
			26.8PTP—1B抑制剂：治疗糖尿病和肥胖
			26.9儿茶酚—O—甲基转移酶抑制剂
			26.10阻断法尼基和香叶基的转移
			26.11概要
		第27章氧化还原酶抑制剂
			27.1生物系统中使用辅因子的氧化还原反应
			27.2癌症化疗和细菌治疗药物：二氢叶酸还原酶抑制剂
			27.3HMG—CoA还原酶抑制剂：药物开发中不断改变的命运
			27.4击中移动靶：醛糖还原酶抑制剂
			27.511β—羟基类固醇脱氢酶
			27.6细胞色素P—450酶家族
			27.7是什么决定缓慢型和快速型代谢者？
			27.8阻断神经递质降解：单胺氧化酶抑制剂
			27.9环氧合酶：痛觉中的关键酶
			27.10概要
		第28章核受体激动剂和拮抗剂
			28.1核受体是转录因子
			28.2核受体的结构
			28.3类固醇激素：微小的差异如何传递给受体
			28.4螺旋的打开和关闭：激动剂和拮抗剂如何区别
			28.5类固醇激素受体激动剂和拮抗剂
			28.6PPAR受体的配体
			28.7核受体配体促进新陈代谢
			28.8概要
		第29章膜蛋白受体激动剂和拮抗剂
			29.1GPCR家族
			29.2视紫红质：GPCR的第一个结构模型
			29.3人源β2—肾上腺素能受体的结构
			29.4回顾选择性多巴胺D1受体激动剂的开发
			29.5肽结合受体：血管紧张素Ⅱ拮抗剂的开发
			29.6肽类受体激动剂与AT2受体的结合位置和其与小分子拮抗剂的结合位置相同吗？
			29.7鼻子的启发：嗅觉靠GPCRs起作用
			29.8受体酪氨酸激酶和细胞因子受体：胰岛素和EPO在哪里体现它们的活性？
			29.9概要
		第30章作用于通道、孔穴和转运蛋白的配体
			30.1电势和离子梯度刺激细胞
			30.2钾通道在原子水平上的分子功能
			30.3不想要的结合：非靶点的hERG钾离子通道
			30.4微小的配体门控巨大的离子通道
			30.5配体门控作为激动剂和拮抗剂：离子通道的功能
			30.6GABA门控氯离子通道的动力制动助推器
			30.7电压门控氯离子通道的作用方式
			30.8转运蛋白：细胞的看门人
			30.9细菌的膜通道：孔穴、载体和通道创造者
			30.10水通道蛋白调节细胞水存量
			30.11概要
		第31章作用于表面受体的配体
			31.1细胞整合素受体家族
			31.2拟肽类纤维蛋白原受体拮抗剂的成功设计
			31.3选择素：识别碳水化合物的表面受体
			31.4阻止病毒入侵的融合抑制剂
			31.5防止成熟病毒出芽的神经氨酸酶抑制剂
			31.6阻止普通感冒：鼻病毒的核衣壳蛋白抑制剂
			31.7MHC分子：免疫系统中提呈多肽片段的载体
			31.8概要
		第32章生物药：多肽、蛋白质、核苷酸和大环内酯类药物
			32.1蛋白质的基因生产技术
			32.2胰岛素的特定修饰
			32.3单克隆抗体疫苗，化疗药物和受体拮抗剂
			32.4反义寡核苷酸作为药物？
			32.5核苷和核苷酸作为假底物
			32.6分子嵌入对蛋白质—核酸识别的破坏
			32.7大环内酯类：微生物弹头作为潜在的细胞生长抑制剂、抗真菌剂、免疫抑制剂或抗生素
			32.8概要
	附录