S18327, a novel, potential antipsychotic displaying marked antagonist properties at alpha(1) - and alpha(2)-adrenergic receptors: I. Receptorial, neurochemical, an

دسته بندی: داروشناسی
ویرایش:  
نویسندگان: Millan M.J.,  Gobert A.A.  
سری:  
 
ناشر:  
سال نشر:  
تعداد صفحات: 13 
زبان: English 
فرمت فایل : PDF (درصورت درخواست کاربر به PDF، EPUB یا AZW3 تبدیل می شود) 
حجم فایل: 238 کیلوبایت 

قیمت کتاب (تومان) : 39,000

مقاله. مجله فارماکولوژی و درمان تجربی 2000 (№01). Р: 54-66. S18327 میل کمی را برای گیرنده های انسانی (h)D(2) و hD(3) و میل ترکیبی بالا برای گیرنده های hD(4) نشان داد. . در هر یک، S18327 تحریک [(35) S] گوانوزین-5'-O-(3-تیو) تری فسفات اتصال توسط دوپامین (DA) مخالفت کرد. همچنین فعال شدن پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن را در گیرنده های hD(3) مسدود کرد. میل ترکیبی S18327 در سایت‌های hD(1) و hD(5) متوسط ​​بود. S18327 تمایل مشخصی به گیرنده های سروتونین انسانی (h5-HT)(2A) و گیرنده های آلفا(1A)-آدرنرژیک انسانی (hARs) نشان داد، که در آن با افزایش غلظت های Ca(2+) داخل سلولی ناشی از 5-HT و نوراپی نفرین مخالفت کرد. (NE) به ترتیب. S18327 میل ترکیبی قابل توجهی را برای هالفا (2A) -ARs و اتصال [(35)S] گوانوزین-5'-O-(3-تیو)تری فسفات ناشی از NE در موش‌های صحرایی، هم در این مکان‌ها و هم در آلفا (2) -ARs نشان داد. آمیگدال با انعکاس محاصره گیرنده های آلفا(2)، S18327 شلیک نورون های آدرنرژیک را در لوکوس سرولئوس افزایش داد، سنتز هیپوکامپ NE را تسریع کرد، و سطح دیالیز NE را در هیپوکامپ، اکومبنس و قشر فرونتال افزایش داد. S18327 مهار نورون‌های دوپامینرژیک موضعی شده در ناحیه بطنی توسط آپومورفین را لغو کرد. با این حال، S18327 به تنهایی بر فعالیت آنها تأثیری نداشت و فقط گردش مغزی DA و سطح دیالیز DA را در جسم مخطط و اکومبنس به طور متوسط ​​افزایش داد. در مقابل، S18327 به طور قابل توجهی سطوح دیالیز DA را در قشر فرونتال افزایش داد، عملی که توسط آگونیست انتخابی آلفا(2)-AR، S
18616 لغو شد. در نهایت، S18327 سطح سنتز و دیالیز 5-HT را در جسم مخطط کاهش داد و شلیک نورون‌های سروتونرژیک موضعی رافه پشتی را سرکوب کرد، عملی که توسط سیرازولین آگونیست آلفا (1) -AR کاهش می‌یابد. در نتیجه، S18327 دارای فعالیت آنتاگونیستی مشخص در گیرنده‌های آلفا(1)-AR و D(4) و 5-HT(2A) و فعالیت آنتاگونیست قوی کمتری در آلفا(2)-ARs و D(1) و D(2) است. گیرنده ها تضاد با S18327 آلفا(2)-ARs، انتقال آدرنرژیک را افزایش می دهد و انتقال دوپامینرژیک پیشانی قشر مغز را تقویت می کند، در حالی که محاصره آلفا(1)-ARs مسیرهای سروتونرژیک مشتق شده از رافه پشتی را مهار می کند.

Аrticle. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2000 (№01). Р: 54-66. S18327 displayed modest affinity for human (h)D(2) and hD(3) receptors and high affinity for hD(4) receptors. At each, S18327 antagonized stimulation of [(35)S]guanosine-5'-O-(3-thio)triphosphate binding by dopamine (DA). It also blocked activation of mitogen-activated protein kinase at hD(3) receptors. The affinity of S18327 at hD(1) and hD(5) sites was modest. S18327 showed pronounced affinity for human serotonin (h5-HT)(2A) receptors and human alpha(1A)-adrenergic receptors (hARs), at which it antagonized increases in intracellular Ca(2+) concentration levels elicited by 5-HT and norepinephrine (NE), respectively. S18327 presented significant affinity for halpha(2A)-ARs and antagonized NE-induced[(35)S]guanosine-5'-O-(3-thio)triphosphate binding both at these sites and at alpha(2)-ARs in rat amygdala. Reflecting blockade of alpha(2)-autoreceptors, S18327 enhanced firing of adrenergic neurons in locus ceruleus, accelerated hippocampal synthesis of NE, and increased dialysate levels of NE in hippocampus, accumbens, and frontal cortex. S18327 abolished inhibition of ventrotegmental area-localized dopaminergic neurons by apomorphine. However, S18327 alone did not affect their activity and only modestly enhanced cerebral turnover of DA and dialysate levels of DA in striatum and accumbens. In contrast, S18327 markedly increased dialysate levels of DA in frontal cortex, an action abolished by the selective alpha(2)-AR agonist, S
18616. Finally, S18327 reduced synthesis and dialysate levels of 5-HT in striatum and suppressed firing of dorsal raphe-localized serotonergic neurons, an action attenuated by the alpha(1)-AR agonist cirazoline. In conclusion, S18327 possesses marked antagonist activity at alpha(1)-ARs and D(4) and 5-HT(2A) receptors and less potent antagonist activity at alpha(2)-ARs and D(1) and D(2) receptors. Antagonism by S18327 of alpha(2)-ARs enhances adrenergic transmission and reinforces frontocortical dopaminergic transmission, whereas blockade of alpha(1)-ARs inhibits dorsal raphe-derived serotonergic pathways.