Metered dose inhaler technology

Contents......Page 3
1. Introduction......Page 10
Definition of an "Aerosol"......Page 11
General Consumer Aerosol Dispensers......Page 13
The Pharmaceutical Metered Dose Inhaler......Page 14
References......Page 16
Abstract......Page 18
Introduction......Page 19
The Composition of a MDI......Page 20
The Active Substance......Page 21
The Propellant Systern......Page 25
The Surfactant surface Active Agent......Page 33
The Metering Valve......Page 48
The Container......Page 54
The Actuator and Adaptor......Page 55
CFCs and the Ozone Layer......Page 62
Hydrocarbons......Page 63
Hydrochlorofluorocarbons HCFCs......Page 64
Perfluorocarbons......Page 65
Hydrofluorocarbons i.e., Hydrofluoroalkanes HFCs/HFAs......Page 66
Compressed Gases and High Pressure Liquefied Gases......Page 67
Use of Spacer Devices with MDIs......Page 69
A Comparison of MDI and DPI Dry Powder Inhaler Technologies......Page 71
References......Page 74
Abstract......Page 78
Manufacturing History......Page 79
Manufacturing Overview......Page 80
General Principles......Page 82
Outline of Operation......Page 83
Design Variations......Page 86
Optimisation......Page 87
Process Outline......Page 88
Concentrate Manufacture......Page 89
Vessel Charging......Page 91
Filling......Page 97
Valves and Canisters......Page 104
Process Overview......Page 105
Two-stage Pressure Filling......Page 106
Single-stage Pressure Filling......Page 114
Valves and Canisters......Page 116
CFC and HFA Propellants......Page 118
Overview......Page 119
Process Optimisation......Page 120
Process Validation......Page 122
Conclusion......Page 123
References......Page 124
4. Particle Size Analysis in Inhalation Therapy......Page 126
The Characterisation of Solid Feedstocks......Page 128
Inertial Impaction......Page 130
BP Aerosol Samplers......Page 133
Multistage Impactors......Page 136
Optical Methods......Page 138
Diffraction Sixers......Page 140
Single Particle Sizers......Page 141
Characterisation of Particles in Propellant Suspensions......Page 143
Microscopic Studies......Page 146
Rheometer-based Studies......Page 147
References......Page 154
5. Analytical Development and Testing......Page 156
Formulation......Page 159
Component Selection and Quality Control......Page 160
Manufacturing Process Development, Optimization, and Validation......Page 161
Stability Testing of MDIs......Page 162
Quality Control and Release Testing......Page 164
Description and Discussion of MDI Tests......Page 165
Dose Delivery......Page 166
Weight per Actuation......Page 171
Label Claim Number of Actuations......Page 172
Pressure......Page 173
Priming......Page 174
Cascade Impaction......Page 175
Microscopic Particle Size Analysis......Page 179
Appearance......Page 181
Drug-related Impurities, Drug Content in the Can, and Net Fill Weight......Page 182
Usp Leak Rate......Page 183
Water Content......Page 184
Spray Pattern......Page 185
Plume Geometry......Page 186
Foreign Particulate Matter......Page 188
Extractables......Page 189
Summary......Page 191
References......Page 192
Bibliography......Page 193
Abstract......Page 195
Introduction......Page 196
Respiratory Physiology......Page 197
Propellant Dose: A Perspective......Page 199
Propellant Measurement in Biological Fluids: Gas Chromatography......Page 200
Propellant Measurement in Biological Fluids and Tissues: Other Methods......Page 202
Partition Coefficients......Page 205
Calculation of the Administered Dose......Page 206
Absorption Studies......Page 208
Data Analysis......Page 210
Distribution......Page 213
Metabolism......Page 215
In Vitro Metabolism......Page 217
Metabolic Adducts......Page 218
Elimination......Page 219
Pharmacokinetic Modeling......Page 220
Pharmacokinetic Risk Assessment......Page 224
Summary......Page 225
References......Page 228
Abstract......Page 237
Introduction......Page 238
Who Should Conduct the Toxicology Program?......Page 239
What Determines the Scale of the Toxicology Program?......Page 240
What is an Example of a Full Toxicology Program?......Page 241
Genetic Toxicology Testing......Page 242
The Inhalation Exposure System......Page 244
Propellant Concentration Monitoring......Page 247
Dose Selection......Page 249
Safety Pharmacology Inhalation Tests......Page 251
Subchronic Inhalation Toxicology Tests......Page 255
Reproductive Inhalation Toxicology Tests......Page 256
Carcinogenicity and Chronic Inhalation Studies......Page 257
Conclusions......Page 259
References......Page 260
A......Page 263
C......Page 265
D......Page 266
F......Page 267
H......Page 268
M......Page 269
N......Page 270
P......Page 271
S......Page 274
T......Page 275
X......Page 276