Lasso Peptides: Bacterial Strategies to Make and Maintain Bioactive Entangled Scaffolds

پپتیدهای کمند خانواده رو به رشدی از پپتیدهای جذاب سنتز شده توسط ریبوزومی و اصلاح شده پس از ترجمه تولید شده توسط باکتری ها را تشکیل می دهند. آنها حاوی 15 تا 24 باقیمانده هستند و یک توپولوژی به هم پیوسته منحصر به فرد را به اشتراک می گذارند که شامل یک حلقه ماکرولاکتام N ترمینال 7 تا 9 باقی مانده است که در آن دم C ترمینال رزوه ای شده و به طور غیرقابل برگشتی به دام افتاده است. حلقه از تراکم گروه آمینه N ترمینال با کربوکسیلات زنجیره جانبی گلوتامات در موقعیت 8 یا 9 یا آسپارتات در موقعیت 7، 8 یا 9 حاصل می شود. به دام افتادن دم شامل اسیدهای آمینه حجیم است که در دم زیر و بالای حلقه و/یا پل های دی سولفیدی که حلقه و دم را به هم متصل می کند. پپتیدهای کمند بسته به عدم وجود (کلاس II) یا وجود یک پل دی سولفیدی (کلاس III) یا دو (کلاس I) به سه زیرگروه تقسیم می شوند. توپولوژی کمند منجر به ساختارهای بسیار فشرده می شود که به پپتیدهای کمند پایداری فوق العاده ای نسبت به تخریب پروتئاز و شرایط دناتوره می دهد. پپتیدهای کمند عموماً آنتاگونیست گیرنده، مهارکننده آنزیم و/یا عوامل ضد باکتری یا ضد ویروسی (ضد HIV) هستند. داربست کمند و فعالیت‌های بیولوژیکی مرتبط که توسط پپتیدهای کمند بر روی اهداف کلیدی مختلف نشان داده شده است، آنها را به مولکول‌های امیدوارکننده با پتانسیل درمانی بالا تبدیل می‌کند. کاربرد آنها در طراحی دارو با توسعه یک آنتاگونیست اینتگرین بر اساس داربست پپتیدی کمند مثال زده شده است. بنابراین، ماشین بیوسنتز پپتیدهای کمند از علاقه بیوتکنولوژیکی بالایی برخوردار است، به ویژه از آنجایی که چنین ساختارهای بسیار فشرده و پایداری تا به امروز توسط سنتز پپتید غیرقابل دسترسی هستند. پپتیدهای کمند از یک پیش ساز خطی LasA تولید می شوند که تحت یک فرآیند بلوغ شامل چندین مرحله، به ویژه برش پپتید رهبر و چرخه شدن است. تغییرات پس از ترجمه توسط یک ماشین آنزیمی اختصاصی تضمین می شود که از یک سیستئین پروتئاز وابسته به ATP (LasB) و یک لاکتام سنتتاز (LasC) تشکیل شده است که یک کمپلکس آنزیمی به نام lasso synthetase را تشکیل می دهد. Microcin J25، تولید شده توسط Escherichia coli AY25، کهن الگوی پپتیدهای کمند و گسترده ترین مورد مطالعه است. تا به امروز تنها حدود چهل پپتید کمند جدا شده است، اما رویکردهای استخراج ژنوم نشان داده است که آنها به طور گسترده در بین پروتئوباکتری ها و اکتینوباکتری ها توزیع شده اند، به ویژه در Streptomyces، و منبع غنی از پپتیدهای کمند جدید و ماشین آلات آنزیمی را در دسترس قرار می دهند. به سمت توپولوژی های کمند.

Lasso peptides form a growing family of fascinating ribosomally-synthesized and post-translationally modified peptides produced by bacteria. They contain 15 to 24 residues and share a unique interlocked topology that involves an N-terminal 7 to 9-residue macrolactam ring where the C-terminal tail is threaded and irreversibly trapped. The ring results from the condensation of the N-terminal amino group with a side-chain carboxylate of a glutamate at position 8 or 9, or an aspartate at position 7, 8 or 9. The trapping of the tail involves bulky amino acids located in the tail below and above the ring and/or disulfide bridges connecting the ring and the tail. Lasso peptides are subdivided into three subtypes depending on the absence (class II) or presence of one (class III) or two (class I) disulfide bridges. The lasso topology results in highly compact structures that give to lasso peptides an extraordinary stability towards both protease degradation and denaturing conditions. Lasso peptides are generally receptor antagonists, enzyme inhibitors and/or antibacterial or antiviral (anti-HIV) agents. The lasso scaffold and the associated biological activities shown by lasso peptides on different key targets make them promising molecules with high therapeutic potential. Their application in drug design has been exemplified by the development of an integrin antagonist based on a lasso peptide scaffold. The biosynthesis machinery of lasso peptides is therefore of high biotechnological interest, especially since such highly compact and stable structures have to date revealed inaccessible by peptide synthesis. Lasso peptides are produced from a linear precursor LasA, which undergoes a maturation process involving several steps, in particular cleavage of the leader peptide and cyclization. The post-translational modifications are ensured by a dedicated enzymatic machinery, which is composed of an ATP-dependent cysteine protease (LasB) and a lactam synthetase (LasC) that form an enzymatic complex called lasso synthetase. Microcin J25, produced by Escherichia coli AY25, is the archetype of lasso peptides and the most extensively studied. To date only around forty lasso peptides have been isolated, but genome mining approaches have revealed that they are widely distributed among Proteobacteria and Actinobacteria, particularly in Streptomyces, making available a rich resource of novel lasso peptides and enzyme machineries towards lasso topologies.