Insertional Mutagenesis Strategies in Cancer Genetics

در دهه‌های گذشته، جهش‌زایی درج سهم مهمی در درک ما از سرطان داشته است. در ابتدا، عمل تبدیل آهسته رتروویروس‌ها برای شناسایی انکوژن‌های سلولی درون‌زا (مانند Myc، Myb) مورد استفاده قرار گرفت. این مشاهدات جرقه یک سری آزمایش‌ها را برانگیخت که در نهایت منجر به این ایده شد که سرطان در اثر جهش‌های اکتسابی جسمانی در انکوژن‌های درون‌زا و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور ایجاد می‌شود. از زمان این اکتشافات، جهش زایی درج برای شناسایی ژن های سرطانی جدید در انواع مختلف تومور در مدل های حیوانی سرطان استفاده شده است. کار جدیدتر، جهش‌زاهای جدید درج شده، مانند ترانسپوزون‌ها را توسعه داده است که قابلیت‌های گسترده‌تری برای مدل‌سازی سرطان در داخل بدن دارند. در حالی که این کار بر روی توسعه مدل های حیوانی سرطان متمرکز شده است، آزمایشات ژن درمانی اخیر در بیماران انسانی نشان داده است که جهش زایی درج نیز می تواند به تحول کمک کند. هدف این کار، خلاصه کردن سهمی است که جهش زایی درج به درک ما از سرطان داشته است. انواع جهش زاهای درج ارائه شده است که برای مطالعه انواع تومورها در چندین ارگانیسم مدل استفاده شده است. علاوه بر این، تاثیر جهش زایی درج در چندین کارآزمایی ژن درمانی همراه با راهکارهایی برای جلوگیری از چنین عوارضی در کارآزمایی های بالینی آینده مورد بحث قرار گرفته است.

Over the past decades, insertional mutagenesis has played an important contribution to our understanding of cancer. Initially, the action of slow transforming retroviruses was used to identify endogenous cellular oncogenes (e.g. Myc, Myb). These observations sparked a series of experiments that eventually led to the idea cancer is caused by somatically acquired mutations in endogenous oncogenes and tumor suppressor genes. Since these discoveries, insertional mutagenesis has been used to identify novel cancer genes in a variety of tumor types in animal models of cancer. More recent work has developed novel insertional mutagens, such as transposons, that have broader capabilities to model cancer in vivo. While this work has focused on developing animal models of cancer, recent gene therapy trials in human patients have shown that insertional mutagenesis can also contribute to transformation. The goal of this work is summarize the contribution that insertional mutagenesis has made to our understanding of cancer. A variety of insertional mutagens are presented that have been used to study a variety of tumor types in several model organisms. In addition, the impact of insertional mutagenesis in several gene therapy trials is discussed along with strategies to avoid such complications in future clinical trials.