Discoidin Domain Receptors in Health and Disease

برهم‌کنش‌های سلول‌ها با ماتریکس خارج سلولی اطرافشان (ECM) نقشی اساسی در هدایت رفتار طبیعی سلول، از رشد تا تمایز و عملکرد بافت، ایفا می‌کند. در سطح سلولی، هموستاز اندام به یک ارتباط سازنده بین سلول ها و ECM بستگی دارد، که در نهایت منجر به مجموعه فنوتیپی طبیعی می شود که هر نوع سلول را در ارگانیسم مشخص می کند. شکست در ایجاد این تعاملات طبیعی و تفسیر نشانه های ناشی از ECM یکی از دلایل اصلی در توسعه غیر طبیعی و پاتوژنز بیماری های متعدد است. برای شناسایی و عمل بر روی سیگنال‌های بیوفیزیکی که توسط گفتگوی متقابل بین سلول‌ها و ECM ایجاد می‌شوند، سلول‌ها گیرنده‌های خاصی را توسعه دادند که در میان آنها مجموعه منحصر به فردی از گیرنده‌های تیروزین کیناز (RTKs) معروف به گیرنده‌های دامنه Discoidin (DDRs) هستند. DDR ها تنها RTK هایی هستند که به طور خاص به کلاژن، یک جزء پروتئینی اصلی ECM متصل می شوند و توسط آن فعال می شوند. از این رو، DDR ها بخشی از شبکه های سیگنالینگ هستند که اطلاعات را از ECM ترجمه می کنند، و بنابراین تنظیم کننده های کلیدی تعاملات سلول-ماتریس هستند. تحت شرایط فیزیولوژیکی، DDR ها هموستاز سلولی و بافتی را با اثر بر حسگرهای کلاژن کنترل می کنند. انتقال سیگنال هایی که قطبیت سلولی، مورفوژنز بافت، تمایز سلولی و رسوب کلاژن را تنظیم می کنند. DDR ها نقش کلیدی در بیماری هایی دارند که با اختلال در عملکرد جزء استرومایی مشخص می شوند، که منجر به رسوب غیرطبیعی کلاژن و پاسخ فیبروتیک در نتیجه می شود که عملکرد طبیعی اندام ها را در بیماری های سیستم قلبی عروقی، ریه ها و کلیه ها مختل می کند. در سرطان، DDRها توسط سلول‌های تومور و استروما ربوده می‌شوند تا ارتباط طبیعی سلول-کلاژن را مختل کنند و برنامه‌های پروانکوژنیک را آغاز کنند. نکته مهم این است که چندین نوع سرطان جهش های DDR را نشان می دهند که تصور می شود عملکرد گیرنده را تغییر می دهد و به پیشرفت سرطان کمک می کند. بنابراین، ارتباط قوی بین عملکرد RTK تغییر یافته و بیماری، امروزه در توسعه مهارکننده‌های خاص تیروزین کیناز که DDRs را برای شرایط مختلف بیماری هدف قرار می‌دهند، ترجمه شده است. علیرغم انباشت شواهدی که اهمیت DDR ها را در سلامت و بیماری ها برجسته می کند، هنوز چیزهای زیادی برای یادگیری در مورد این RTK های منحصر به فرد وجود دارد، زیرا امروزه در ادبیات پزشکی کتابی که صرفاً به DDR ها اختصاص داده شده است کمبود وجود دارد. این اولین جلد جامع اختصاص داده شده به DDR ها است که یک شکاف در این زمینه را پر می کند و به علاقه مندان به جامعه علمی خدمت می کند تا درباره این گیرنده های مهم در سلامت و بیماری بیشتر بیاموزند.

The interactions of cells with their surrounding extracellular matrix (ECM) plays a pivotal role in driving normal cell behavior, from development to tissue differentiation and function. At the cellular level, organ homeostasis depends on a productive communication between cells and ECM, which eventually leads to the normal phenotypic repertoire that characterize each cell type in the organism. A failure to establish these normal interactions and to interpret the cues emanating from the ECM is one of the major causes in abnormal development and the pathogenesis of multiple diseases. To recognize and act upon the biophysical signals that are generated by the cross talk between cells and ECM, the cells developed specific receptors, among them a unique set of receptor tyrosine kinases (RTKs), known as the Discoidin Domain Receptors (DDRs). The DDRs are the only RTKs that specifically bind to and are activated by collagen, a major protein component of the ECM. Hence, the DDRs are part of the signaling networks that translate information from the ECM, and thus they are key regulators of cell-matrix interactions. Under physiological conditions, DDRs control cell and tissue homeostasis by acting on collagen sensors; transducing signals that regulate cell polarity, tissue morphogenesis, cell differentiation, and collagen deposition. DDRs play a key role in diseases that are characterized by dysfunction of the stromal component, which lead to abnormal collagen deposition and the resulting fibrotic response that disrupt normal organ function in disease of the cardiovascular system, lungs and kidneys, just to mention a few. In cancer, DDRs are hijacked by tumor and stromal cells to disrupt normal cell-collagen communication and initiate pro-oncogenic programs. Importantly, several cancer types exhibit DDR mutations, which are thought to alter receptor function, and contribute to cancer progression. Therefore, the strong causative association between altered RTK function and disease it is been translated today in the development of specific tyrosine kinase inhibitors targeting DDRs for various disease conditions. In spite of the accumulating evidence highlighting the importance of DDRs in health and diseases, there is still much to learn about these unique RTKs, as of today there is a lack in the medical literature of a book dedicated solely to DDRs. This is the first comprehensive volume dedicated to DDRs, which will fill a gap in the field and serve those interested in the scientific community to learn more about these important receptors in health and disease.