Development of Novel Anti-HIV Pyrimidobenzothiazine Derivatives

نویسنده با موفقیت مشتقات جدید ضد اچ‌آی‌وی PD 404182 را توسعه داد که فعالیت مهاری زیر میکرومولار را علیه HIV-1 و HIV-2 نشان می‌داد. پایان نامه او در سه بخش است. بخش اول روش‌های کارآمدی را برای سنتز هتروسیکل‌های سه حلقه‌ای مربوط به PD 404182 بر اساس تشکیل‌های پیوندی sp²-کربن-هترواتم توضیح می‌دهد. با شروع از آرن یا هالوآرن، پیوندهای C-O، C-N یا C-S به سادگی با تغییر واکنش دهنده ها تشکیل شدند. این روش‌های مصنوعی روش‌های قدرتمندی را برای آماده‌سازی متفاوت مشتقات پیریمیدو-بنزوکسازین، -کینازولین یا -بنزوتیازین ارائه می‌کنند. بخش دوم مطالعات SAR PD 404182 را برای توسعه عوامل ضد HIV توضیح می دهد. از طریق مطالعات بهینه سازی هسته مرکزی 1،3-تیازین-2-ایمین، بخش های حلقه بنزن و آمیدین حلقوی، مهار کننده های قوی 3 برابر در مقایسه با ترکیب سرب به دست آمد. نویسنده همچنین با آزمایش زمان افزودن دارو نشان می دهد که مشتقات PD 404182 تکثیر HIV را در مرحله اتصال یا همجوشی مختل می کند. بخش سوم پایان نامه توسعه کاوشگرهای photoaffinity برای شناسایی هدف PD 404182 را توضیح می دهد. با آزمایش برچسب گذاری عکس سلول های H9 آلوده به HIV-1 با استفاده از این پروب ها، نویسنده پروتئین هایی را شناسایی کرد که به طور خاص به PD 404182 متصل شده اند. عوامل HIV ممکن است عوامل امیدوار کننده ای برای درمان ضد اچ آی وی باشند، زیرا مکانیسم های اثر آنها با مکانیسم های ضد اچ آی وی تایید شده در حال حاضر متفاوت است.

The author successfully developed novel anti-HIV PD 404182 derivatives that exhibited submicromolar inhibitory activity against both HIV-1 and HIV-2. His thesis is in three parts. The first part expounds efficient methods for the synthesis of tricyclic heterocycles related to PD 404182 based on the sp²-carbon−heteroatom bond formations. Starting from arene or haloarene, C-O, C-N, or C-S bonds were formed by simply changing the reactants. These synthetic methods provide powerful approaches for the divergent preparation of pyrimido-benzoxazine, -quinazoline, or -benzothiazine derivatives. The second part explains SAR studies of PD 404182 for the development of anti-HIV agents. Through optimization studies of the central 1,3-thiazin-2-imine core, the benzene and cyclic amidine ring parts, 3-fold more potent inhibitors were obtained compared with the lead compound. The author also reveals by a time-of-drug-addition experiment that PD 404182 derivatives impaired HIV replication at the binding or fusion stage. The third part of the thesis elucidates the development of photoaffinity probes for the target identification of PD 404182. By the photolabeling experiment of HIV-1-infected H9 cells using these probes, the author detected proteins specifically bound to PD 404182. These new anti-HIV agents may be promising agents for anti-HIV therapy because their mechanisms of action differ from those of the currently approved anti-HIV agents.