Cyclin Dependent Kinase (CDK) Inhibitors

بیش از 10 سال پیش، کشف کی نازهای وابسته به سیکلین (Cdks) عصر جدیدی را در درک تکثیر سلولی و کنترل آن آغاز کرد. نه تنها هر دو انتقال شناخته شده چرخه سلولی، از فاز G1 به فاز S و فاز G2 به M، وابسته به این پروتئین کینازها هستند، بلکه فرض تنظیمی ذاتی کینازهای وابسته به سیکلین، یک زیرواحد کاتالیزوری غیرفعال پایدار است. Cdk) و یک زیر واحد فعال کننده نظارتی مثبت ناپایدار (سایکلین)، منجر به یک مدل ساده برای کنترل چرخه سلولی شد. مدولاسیون تجمع سیکلین، و در نتیجه فعال سازی Cdk، به عنوان اصل کلی حاکم بر عبور از مراحل چرخه سلولی پیشنهاد شد. واقعیت دیگری که از کشف Cdks پدیدار شد، درجه استثنایی حفظ تکاملی بود که در ماشین آلات و سازمان کنترل تکثیر حفظ شد. نشان داده شد که نه تنها Cdks از نظر ساختاری بین مخمر و انسان حفظ می شود، بلکه Cdks پستانداران می تواند از نظر عملکردی جایگزین آنزیم های درون زا در یک سلول مخمر شود. تصور می شد که مشکل کنترل چرخه سلولی تقریباً حل شده است. سالهای بعدی دیدگاه بسیار پیچیده تری از کنترل چرخه سلولی و نقش و تنظیم Cdks ارائه کرده است. شور و شوق غیرانتقادی که با آن بسیاری از ایده ها پذیرفته شدند، مستلزم اعتدال است. برای مثال، اگرچه به نظر می‌رسد که Cdk‌ها از نظر فیلوژنتیکی بسیار حفظ شده‌اند، سیکلین‌ها بسیار کمتر از آن محافظت می‌شوند.

More than 10 years ago, the discovery of cyclin-dependent ki­ nases (Cdks) ushered in a new era in the understanding of cell proliferation and its control. Not only were both of the known cell cycle transitions, from G 1 to S phase and G2 to M phase, found to be dependent on these protein kinases, but the reg­ ulatory assumption intrinsic to cyclin-dependent kinases, a stable inactive catalytic subunit (the Cdk) and an unstable requisite positive regulatory activating subunit (the cyclin), led to a simple model for cell cycle control. Modulation of cyclin accumulation, and thereby Cdk activation, was proposed to be the overarching principle governing the passage through cell cycle phases. An­ other reality to emerge from the discovery of Cdks was the ex­ ceptional degree of evolutionary conservation maintained in the machinery and organization of proliferation control. Not only were Cdks shown to be structurally conserved between yeast and man, but mammalian Cdks could substitute functionally for the endogenous enzymes in a yeast cell. The problem of cell cycle control was thought to have been virtually solved. The ensuing years have provided a much more complex view of cell cycle control and the role and regulation of Cdks. The uncritical enthusiasm with which many of the ideas were em­ braced has required tempering. For example, although Cdks appear to be highly conserved phylogenetically, cyclins are much less so.