Anticancer Drug Resistance: Advances in Molecular and Clinical Research

در 50 سال گذشته، توسعه دارو و آزمایش‌های بالینی به پاسخ‌های کامل موفقیت‌آمیز در بیماری‌هایی مانند لوسمی دوران کودکی، سرطان بیضه و بیماری هوچکین منجر شده است. با این حال، ما هنوز با بیش از 500000 مرگ ناشی از سرطان در سال مواجه هستیم. واضح است که پدیده مقاومت دارویی تا حد زیادی مسئول این شکست ها است و همچنان منطقه ای برای بررسی فعال است.
از آخرین جلد این مجموعه، ما آموخته ایم که پروتئین ترشح دارویی وابسته به انرژی، p-گلیکوپروتئین، کدگذاری شده توسط ژن MDR 1، عضوی از خانواده ای از ساختار ساختاری است. پلی پپتیدهای حمل و نقل مرتبط، بنابراین به ما اجازه می دهد تا رابطه بین ساختار و عملکرد را کشف کنیم. علاوه بر کارآزمایی‌های بالینی خوب طراحی شده با هدف معکوس کردن مقاومت دارویی ناشی از MDR، اولین مطالعات ژن درمانی با ژن MDR 1 که به صورت رتروویروسی به سلول‌های مغز استخوان انسان تبدیل شده است، در شرف آغاز هستند.
اگرچه MDR در حال حاضر شناخته شده ترین مکانیسم مقاومت دارویی است، اما ما در حال کشف دانش روزافزون در مورد مکانیسم های مولکولی و بیوشیمیایی جایگزین مقاومت دارویی در برابر آنتی متابولیت ها، سیس پلاتین و عوامل آلکیله کننده هستیم و استراتژی های جدیدی برای دور زدن چنین مقاومتی ایجاد می کنیم.
واضح است که مقاومت دارویی پیچیده است و مکانیسم‌های زیادی وجود دارد که سلول‌های سرطانی ممکن است بر سمیت سلولی عوامل شیمی‌درمانی شناخته شده ما غلبه کنند. همانطور که درک ما از هر یک از این مکانیسم ها گسترش می یابد، مدل های خوب طراحی شده برای آزمایش فرضیه های آزمایشگاهی و تعیین رابطه آنها با مقاومت دارویی در انسان ضروری خواهد بود. این ادغام علوم پایه و تحقیقات بالینی است که هم دانش علمی ما را ارتقا می دهد و هم منجر به بهبود درمان سرطان می شود.

Over the last 50 years, drug development and clinical trials have resulted in successful complete responses in diseases such as childhood leukemia, testicular cancer and Hodgkin's disease. We are still, however, confronted with over 500,000 cancer-related deaths per year. Clearly, the phenomenon of drug resistance is largely responsible for these failures and continues to be an area of active investigation.
Since the last volume in this series, we have learned that the energy-dependent drug efflux protein, p-glycoprotein, encoded by the MDR 1 gene, is a member of a family of structurally related transport polypeptides, thus allowing us to explore the relationship between structure and function. In addition to ongoing well designed clinical trials aimed at reversing MDR mediated drug resistance, the first gene therapy studies with the MDR 1 gene retrovirally transduced into human bone marrow cells are about to be initiated.
Although MDR is currently the most understood mechanism of drug resistance, we are uncovering increasing knowledge of alternative molecular and biochemical mechanisms of drug resistance to antimetabolites, cisplatin and alkylating agents and developing new strategies for circumventing such resistance.
It is clear that drug resistance is complex, and many mechanisms exist by which cancer cells may overcome the cytotoxicity of our known chemotherapeutic agents. As our understanding of each of these mechanisms expands, well designed models will be necessary to test laboratory hypotheses and determine their relationship to drug resistance in humans. It is this integration of basic science and clinical investigation that will both advance our scientific knowledge and result in the improvement of cancer therapy.