Anti-Cancer N-Heterocyclic Carbene Complexes of Gold(III), Gold(I) and Platinum(II): Thiol “Switch-on” Fluorescent Probes, Thioredoxin Reductase Inhibitors and Endoplasmic Reticulum Targeting Agents

این پایان نامه بر توسعه عوامل ضد سرطانی مبتنی بر طلا و غیرکلاسیک پلاتین متمرکز است که مکانیسم های ضد سرطانی متفاوتی را در مقایسه با سیس پلاتین رایج نشان می دهد. این کمپلکس‌های فلزی حاوی لیگاندهای N-هتروسیکلیک کاربن (NHC) هستند که قادر به تشکیل پیوندهای قوی M-C (NHC) هستند که پایداری بالا و چربی دوستی مطلوب، واکنش‌پذیری و ویژگی اتصال کمپلکس‌های فلزی را بر روی مولکول‌های زیستی ایجاد می‌کنند. نویسنده پیشرفت های قابل توجهی را در مجتمع های ضد سرطان طلا (III)، طلا (I) و پلاتین (II) نشان می دهد. سنتز شیمیایی دقیق، فعالیت‌های ضدسرطانی in vitro و/یا in vivo به وضوح ارائه شده است، از جمله: (1) یک کلاس از کمپلکس‌های Au(III) حاوی لیگاند N^N^N بسیار فلورسنت و لیگاند NHC که به طور همزمان به عنوان تیول فلورسنت عمل می‌کنند. پروب های "روشن" و عوامل ضد سرطان؛ (ب) یک کمپلکس طلای دو هسته‌ای (I) با لیگاند مخلوط دی فسفین و بیس (NHC) که ثبات مطلوبی را نشان می‌دهد و مهار قابل توجهی از رشد تومور را در دو مدل موش مستقل بدون عوارض جانبی قابل مشاهده نشان می‌دهد. و (iii) یک پانل از کمپلکس‌های پلاتین سیکلومتاله‌شده شب تاب پایدار (II) که ویژگی بالایی برای محلی‌سازی در حوزه شبکه آندوپلاسمی (ER) نشان می‌دهند و باعث استرس ER و آپوپتوز سلولی می‌شوند. این آثار پتانسیل بالینی مجتمع‌های طلا و پلاتین را برای درمان سرطان برجسته می‌کنند.

This thesis focuses on the development of gold- and non-classical platinum-based anti-cancer agents that display distinctively different anti-cancer mechanisms compared to the commonly used cisplatin. These metal complexes contain N-heterocyclic carbene (NHC) ligands which are able to form strong M-C(NHC) bonds, conferring high stability and favorable lipophilicity, reactivity and binding specificity of metal complexes on biomolecules. The author demonstrates significant advances made in anti-cancer gold(III), gold(I) and platinum(II) complexes. Detailed chemical synthesis, in vitro and/or in vivo anti-cancer activities are clearly presented including: (i) a class of Au(III) complexes containing a highly fluorescent N^N^N ligand and NHC ligand that simultaneously act as fluorescent thiol “switch-on” probes and anti-cancer agents; (ii) a dinuclear gold(I) complex with a mixed diphosphine and bis(NHC) ligand displaying favorable stability and showing significant inhibition of tumor growth in two independent mice models with no observable side effects; and (iii) a panel of stable luminescent cyclometalated platinum(II) complexes exhibiting high specificity to localize to the endoplasmic reticulum (ER) domain, inducing ER stress and cell apoptosis. These works highlight the clinical potential that gold and platinum complexes offer for cancer treatment.