Ubiquitin Chains: Degradation and Beyond

این پایان نامه با تمرکز بر A20 شواهد مربوط به ubiquitination نظارتی را بررسی می کند. با بررسی انتقادی شواهد مربوط به ubiquitination نظارتی مرتبط با K63 در تنظیم سیگنال‌دهی سلولی، ارزیابی دقیق و عمیقی از ادبیات فعلی ارائه می‌کند. همچنین این اولین پایان نامه ای است که به طور مستقیم نقش ubiquitination تنظیمی در سیگنال دهی NF-kB in vivo را آزمایش می کند. مورد یوبی کوئیتیناسیون تنظیمی تا حد زیادی بر اساس فعالیت فرضی دوبی کوئیتیناز A20 است، که مدتهاست به عنوان تنظیم کننده کلیدی پاسخ های التهابی در نظر گرفته می شود زیرا موش های فاقد A20 به دلیل التهاب چند اندام و کاشکسی می میرند. پایان‌نامه‌ها ایجاد و توصیف یک موش ضربه‌ای را گزارش می‌کنند که یک شکل جهش یافته از A20 را بیان می‌کند که به طور انتخابی فاقد فعالیت deubiquitinase است. موش‌های کوبنده به طور شگفت‌آوری فعال‌سازی NF-kB کاملاً طبیعی را بدون فنوتیپ التهابی همراه نشان می‌دهند. با توجه به اینکه نقش پیش‌فرض A20 به‌عنوان یک deubiquitinase برای حمایت از اهمیت ubiquitination مرتبط با K63 در سیگنال‌دهی NF-kB استفاده شده است، این مطالعه به تمرکز تلاش‌های تحقیقاتی آینده در مسیرهای هدف جایگزین که به یوبی‌کوئیتیناسیون K63 وابسته نیستند کمک خواهد کرد. در واقع، این کار نشان می‌دهد که ممکن است بازبینی نقش پلی یوبی کوئیتیناسیون مرتبط با K63 در سیگنال‌دهی سلولی مهم باشد. زنجیره‌های یوبیکوئیتین: تخریب و فراتر از آن خواندنی ضروری برای هر کسی است که در زمینه سیگنال‌دهی سلولی و ایمونولوژی تحقیق می‌کند.

Dr. آرناب دی دکترای خود را از گروه میکروبیولوژی و ایمونولوژی در دانشگاه کلمبیا دریافت کرد. او در طول دوره دکترای خود، موش‌های تراریخته را برای مطالعه مکانیسم اثر یک سرکوب‌کننده تومور حیاتی به نام A20 توسعه داد. او همچنین به دلیل تولید پیش داروهای مبتنی بر پپتید به عنوان درمان دیابت شناخته شده است. کار او توسط رسانه ها گزارش شده است و منجر به ثبت اختراعات و انتشارات متعدد در مجلات معتبر شده است. او یافته های خود را در سمپوزیوم پپتید آمریکا ارائه کرد و جایزه محقق جوان را دریافت کرد. او نویسنده کتابی است با عنوان کاربرد شیمی پیش داروی مبتنی بر پپتید در توسعه دارو با پیشگفتاری که توسط پروفسور ژان مارتینز (رئیس سابق انجمن پپتید اروپا) نوشته شده و در مجموعه منتشر شده است. Springer Briefs in Pharmaceutical Science & Drug Development. علاقه های تحقیقاتی او در تقاطع شیمی و پزشکی قرار دارد. علاوه بر تحقیقات زیست پزشکی، او همچنین به طور کلی به سیاست های بهداشت عمومی و گسترش علمی عمومی علاقه مند است.

This thesis examines the evidence for regulatory ubiquitination by focusing on A20. It provides an insightful and in-depth evaluation of the current literature by critically examining the evidence of K63-linked regulatory ubiquitination in regulating cell-signalling. It is also the first thesis to directly test the role of regulatory ubiquitination in NF-kB signaling in vivo. The case for regulatory ubiquitination has been to a large extent predicated upon the presumed deubiquitinase activity of A20, long considered a key regulator of inflammatory responses as mice lacking A20 die from multi-organ inflammation and cachexia. The theses reports the creation and characterization of a knock-in mouse that expresses a mutated form of A20 which selectively lacks the deubiquitinase activity. The knock-in mice surprisingly display completely normal NF-κB activation with no accompanying inflammatory phenotype. Given that the presumed role of A20 as a deubiquitinase has been used to support the importance of regulatory K63-linked ubiquitination in NF-kB signaling, this study will help focus future research efforts into alternative target pathways that do not depend on K63 ubiquitination. In fact, the work suggests that it might be important to revisit the role of K63-linked polyubiquitination in cell-signalling. Ubiquitin Chains: Degradation and Beyond is essential reading for anyone conducting research in cell-signalling and immunology.

Dr. Arnab De received his PhD from the Department of Microbiology & Immunology at Columbia University. During his PhD, he developed transgenic mice to study the mechanism of action of a critical tumor-suppressor called A20. He is also well known for having developed peptide-based prodrugs as therapeutics for diabetes. His work has been reported by the media, and has resulted in multiple patents and publications in peer reviewed journals. He presented his findings at the American Peptide Symposium and was awarded the Young Investigator’s Award. He is the author of the book entitled Application of Peptide-Based Prodrug Chemistry in Drug Development, with a foreword written by Professor Jean Martinez (Former President, European Peptide Society) and published in the series SpringerBriefs in Pharmaceutical Science & Drug Development. His research interests lie at the intersection of chemistry and medicine. Besides biomedical research, he is also generally interested in public health policy and general scientific outreach.