Total Synthesis of Thielocin B1 as a Protein-Protein Interaction Inhibitor of PAC3 Homodimer

این کتاب بر روی تیلوسین B1 (TB1) تمرکز دارد، که مشخص شد یک مهارکننده برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین (PPIs) همودایمر مونتاژکننده پروتئازوم (PAC) 3 همودایمر است و مکانیسم را با رزونانس مغناطیسی هسته‌ای روشن می‌کند. NMR) مطالعات. اخیراً انتظار می‌رود رابط‌های PPIها اهداف درمانی جدیدی باشند، در حالی که به کارگیری روش‌شناسی مرسوم مبتنی بر نظریه قفل و کلید دشوار است. نویسنده اولین سنتز کامل TB1 و مشتقات نشاندار شده با اسپین آن را برای انجام آزمایش‌های NMR به دست آورد زیرا عرضه TB1 از منابع طبیعی محدود بود. بخش منحصر به فرد دی فنیل اتر 2،2،6،6، تتراجانشین شده TB1 از اسکلت دپسیدون با کاهش شیمیایی انتخابی لاکتون سنتز شد. در فرآیند طویل شدن بال‌های جانبی، فرمیلاسیون کارآمد با استفاده از دی کلرومتیل متیل اتر-نقره تری فلورومتان سولفونات برای ترکیب آروماتیک دارای مانع ایجاد شد. آزمایشات تیتراسیون NMR و مشاهده افزایش آرامش پارامغناطیسی همودایمر PAC3 به ترتیب با TB1 سنتز شده و پروب مولکولی آن انجام شد. نتایج مطالعات NMR فوق و مطالعات اضافی در سیلیکو نشان داد که TB1 باعث افزایش تفکیک به PAC3 مونومر پس از تعامل با همودایمر PAC3 می شود. مکانیسم کمیاب نشان‌داده‌شده در این کتاب نشان‌دهنده یک هدف دارویی جدید بالقوه در رابط‌های PPI بدون حفره یا شیار است.

This book focuses on thielocin B1 (TB1), which was found to be an inhibitor of protein–protein interactions (PPIs) of proteasome assembling chaperone (PAC) 3 homodimer, and elucidates the mechanism by nuclear magnetic resonance (NMR) studies. Interfaces of PPIs recently have been expected to be novel therapeutic targets, while it is difficult to apply conventional methodology based on lock and key theory. The author achieved the first total synthesis of TB1 and its spin-labeled derivative to carry out NMR experiments because the supply of TB1 from natural sources was limited. Unique 2,2’,6,6’-tetrasubstituted diphenyl ether moiety of TB1 was synthesized from a depsidone skeleton by chemoselective reduction of lactone. In the process of elongating side wings, efficient formylation utilizing dichloromethyl methyl ether–silver trifluoromethanesulfonate was developed for the sterically hindered aromatic compound. NMR titration experiments and paramagnetic relaxation enhancement observation of PAC3 homodimer were performed with synthesized TB1 and its molecular probe, respectively. The results of the above NMR studies and additional in silico docking studies suggested that TB1 promotes the dissociation to monomeric PAC3 after interaction with PAC3 homodimer. The rare mechanism shown in this book indicates a potential novel drug target in the interfaces of PPIs with no cavity or groove.