Total Synthesis of Natural Products with Antimicrobial Activity

این پایان نامه بر توسعه سنتز کلی کارآمد و مقیاس پذیر از محصولات طبیعی متمرکز است که می تواند به عنوان داربست ترجیحی برای کشف داروهای ضد عفونی استفاده شود. این سنتز کل دو دسته از پپتیدهای غیر ریبوزومی ضد میکروبی (NRPs) - teixobactin و skyllamycins - را با ارزیابی بیولوژیکی بعدی توصیف می‌کند. بخش اول اولین سنتز کلی تکسوباکتین را با استفاده از یک رویکرد فاز جامد سنتز پپتید-ماکرولاکتامیزاسیون توصیف می‌کند، که یک محصول طبیعی مصنوعی به دست می‌دهد که می‌تواند با تعدادی از پاتوژن‌های باکتریایی گرم مثبت مرتبط بالینی مبارزه کند. بخش دوم اولین سنتز کلی skyllamycins A-C را شرح می دهد، خانواده ای از NRP حلقوی پیچیده ساختاری، که مانع از رشد بیوفیلم های Pseudomonas aeruginosa می شود که مسئول مرگ و میر قابل توجهی در بین بیماران فیبروز کیستیک است.

This thesis focuses on the development of efficient and scalable total syntheses of natural products that can be used as preferred scaffolds for anti-infective drug discovery. It describes the total synthesis of two classes of antimicrobial non-ribosomal peptides (NRPs) – teixobactin and the skyllamycins – with subsequent biological evaluation. The first part describes the first total synthesis of teixobactin by means of a solid-phase peptide synthesis-macrolactamisation approach, yielding a synthetic natural product that can combat a number of clinically relevant Gram-positive bacterial pathogens. The second part describes the first total synthesis of skyllamycins A-C, a family of structurally complex cyclic NRPs, which inhibit the growth of the Pseudomonas aeruginosa biofilms that are responsible for significant mortality among cystic fibrosis patients.