The Role of Genetics in Breast and Reproductive Cancers

از همه عوامل مؤثر در سرطان سینه، سابقه خانوادگی بیماری قوی‌ترین است. در حال حاضر، درک ما از استعداد ژنتیکی سرطان سینه شامل سه دسته از ژن‌ها است که بر اساس خطرات مرتبط با آنها تعریف می‌شوند. BRCA1 و BRCA2 ژن های مستعد سرطان پستان با نفوذ بالا هستند. از زمان شبیه‌سازی BRCA1 و BRCA2، جهش‌های ارثی در 8 ژن اضافی، که همگی از نظر عملکردی با BRCA1 و/یا BRCA2 مرتبط هستند، نشان داده‌اند که به‌طور متفاوتی باعث افزایش متوسط ​​خطر سرطان پستان می‌شوند. علاوه بر این، مطالعات اخیر ارتباط گسترده ژنومی، هشت نوع رایج مرتبط با استعداد سرطان پستان با نفوذ کم را کشف کرده است. با وجود این اکتشافات، بیشتر خطرات خانوادگی سرطان پستان قابل توضیح نیست.

نقش ژنتیک در سرطان پستان و تولید مثل به سه بخش تقسیم می‌شود: شناخت ارثی پستان و تولید مثل. سندرم های سرطان، علت ژنتیکی سرطان های پستان و تولید مثل، و ژن ها و محیط. در بخش اول، با تاکید بر چالش‌ها و مسئولیت‌های مشاوره زنان در درک نقش سابقه خانوادگی در تعیین خطر ابتلا به سرطان شخصی، مشاوران و پزشکان ژنتیک به این موضوع پرداخته‌ایم که چگونه مشاوران و پزشکان ژنتیک سندرم‌های سرطان پستان و باروری ارثی را تایید می‌کنند. این بخش شامل بحث مفصلی از توصیه‌های فعلی برای مدیریت بالینی زنان مبتلا به جهش‌های ارثی در BRCA1 و BRCA2 است.

بخش دوم بر تأثیر جهش‌های ارثی در ژن‌های شناخته شده سرطان پستان بر علت شناسی سرطان‌های پستان و تولید مثل، و چالش‌های تعیین خطر سرطان زمانی که آزمایش‌های ژنتیکی انواع مختلفی از سرطان را نشان می‌دهد، تمرکز دارد. پیامد ناشناخته در BRCA1 و BRCA2. از آنجایی که عملکرد سلولی BRCA2 به زیبایی آشکار شده است، ما یک فصل را به درک فعلی عملکرد BRCA2 و اینکه چگونه از دست دادن عملکرد به توسعه بیماری کمک می کند اختصاص می دهیم. علاوه بر این، ما بحثی در مورد اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی خطر سرطان‌های مرتبط با BRCA1 و BRCA2 و فصل‌هایی درباره سایر سندرم‌ها و ژن‌های سرطان پستان ارثی، و سرطان‌های تخمدان و آندومتر در بیماران مبتلا به سندرم ارثی سرطان کولورکتال غیر پولیپوز ارائه می‌کنیم. در نهایت، این بخش را با دو فصل به پایان می بریم که به ترتیب تغییرات جسمی در سرطان سینه و تخمدان را مورد بحث قرار می دهد.

بخش سوم و آخر به این موضوع می‌پردازد که چگونه پیشرفت‌های اخیر در فن‌آوری‌های ژنومی برای رمزگشایی رابطه پیچیده بین تنوع ژنتیکی و محیط، برای پیش‌بینی بهتر خطر سرطان فردی و توسعه معرف برای پیشگیری و درمان بیماری. ما با بحث در مورد نقش اپی ژنتیک در توسعه سرطان سینه و تخمدان نتیجه می گیریم. این فصل آخر بر این چشم‌انداز هیجان‌انگیز تمرکز دارد که تغییرات اپی ژنتیکی را می‌توان به‌عنوان نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده و پیش‌آگهی‌کننده و به دلیل برگشت‌پذیر بودن، اهدافی برای توسعه معرف‌های دارویی برای مدیریت بیماری مورد استفاده قرار داد.

Piri L. Welcsh، PhD استادیار پژوهشی در گروه پزشکی، بخش ژنتیک پزشکی در دانشگاه واشنگتن است. او دکترای خود را در ژنتیک مولکولی از دانشگاه ایالتی اوهایو دریافت کرد. در این زمان بود که مقاله اصلی که در آن دکتر مری کلر کینگ نشان داد که یک ژن واحد روی کروموزوم 17 که بعدها به نام BRCA1 شناخته شد، مسئول بسیاری از سرطان‌های سینه و تخمدان منتشر شد. در طول تحصیلات پسا دکتری در مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس در دالاس، دکتر ولش تحت راهنمایی دکتر آن ام. مری کلر کینگ و فرانسیس کالینز در تلاش برای شبیه سازی BRCA1. مدت کوتاهی پس از شناسایی ژن کدکننده BRCA1، دکتر ولش به گروه تحقیقاتی دکتر کینگ در دانشگاه واشنگتن پیوست و در آنجا مطالعاتی را برای روشن کردن عملکرد بیولوژیکی BRCA1 انجام داد. او در حال حاضر یک محقق مستقل است که اهداف تحقیقاتی فعلی‌اش شامل شناسایی و شناسایی مکانیسم‌های ژنتیکی و اپی ژنتیکی حیاتی برای توسعه سرطان سینه و تخمدان است.

Of all factors contributing to breast cancer, family history of disease is the most powerful. Currently, our understanding of genetic predisposition to breast cancer includes three classes of genes as defined by their associated risks. BRCA1 and BRCA2 are high-penetrance breast cancer predisposition genes. Since the cloning of BRCA1 and BRCA2, inherited mutations in an additional 8 genes, all of which are functionally related to BRCA1 and/or BRCA2, have been shown to variously confer a low-intermediate increased breast cancer risk. Furthermore, recent genome-wide association studies have uncovered eight common variants associated with low-penetrance breast cancer predisposition. Despite these discoveries, most of the familial risk of breast cancer remains unexplained.

The Role of Genetics in Breast and Reproductive Cancers is divided into three parts: Recognition of Hereditary Breast and Reproductive Cancer Syndromes, Genetic etiology of breast and reproductive cancers, and Genes and the environment. In the first section, we discuss how genetic counselors and clinicians acknowledge hereditary breast and reproductive cancer syndromes, with an emphasis on the challenges and responsibilities of counseling women in understanding the role of family history in dictating personal cancer risk. This section includes a detailed discussion of the current recommendations for clinical management of women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2.

Section II focuses on the impact of inherited mutations in known breast cancer genes on the etiology of breast and reproductive cancers, and the challenges of determining cancer risk when genetic testing reveals variants of unknown consequence in BRCA1 and BRCA2. Because the cellular function of BRCA2 has so elegantly been revealed, we devote a chapter to the current understanding of BRCA2 function and how loss of function contributes to disease development. In addition, we present a discussion of genetic modifiers of risk of BRCA1- and BRCA2-related cancers, and chapters on other hereditary breast cancer syndromes and genes, and ovarian and endometrial cancers in patients with Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer syndrome. Finally, we conclude this section with two chapters that respectively discuss somatic alterations in breast and in ovarian cancer.

The third and final section discusses how recent advances in genomic technologies are being applied to decipher the intricate relationship between genetic variation and the environment, to better predict individual cancer risk, and to development of reagents for disease prevention and treatment. We conclude with a discussion of the role of epigenetics in breast and ovarian cancer development. This final chapter focuses on the exciting prospect that epigenetic changes can be used as predictive and prognostic biomarkers and, because they are reversible, targets for development of pharmacologic reagents to manage disease.

Piri L. Welcsh, PhD is a Research Assistant Professor in the Department of Medicine, Division of Medical Genetics at the University of Washington. She received her PhD in Molecular Genetics from The Ohio State University. It was during this time that the seminal paper in which Dr. Mary-Claire King demonstrated that a single gene on chromosome 17, later known as BRCA1, was responsible for many breast and ovarian cancers was published. During Postdoctoral studies at the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Dr. Welcsh worked under the guidance of Dr. Anne M. Bowcock and collaborated with Drs. Mary-Claire King and Francis Collins in an attempt to clone BRCA1. Shortly after the gene encoding BRCA1 was identified, Dr. Welcsh joined the research group of Dr. King at the University of Washington where she conducted studies designed to elucidate the biological function of BRCA1. She is currently an independent investigator whose current research goals include the identification and characterization of both genetic and epigenetic mechanisms critical to the development of breast and ovarian cancer.