The mRNA Metabolism in Human Disease

مسیر بیان ژن یوکاریوتی شامل تعدادی مراحل به هم پیوسته است که RNA پیام رسان (mRNA) واسطه کلیدی است. mRNA پیش ساز از DNA رونویسی می شود و با حذف اینترون ها و افزودن ساختار کلاهک و دم پلی (A) پردازش می شود. سپس mRNA بالغ به سیتوپلاسم صادر می شود و در آنجا به پروتئین ترجمه می شود و در نهایت تجزیه می شود. در این فرآیند، mRNA با پروتئین‌های متصل شونده به RNA که مجتمع‌های ریبونوکلئوپروتئینی را تشکیل می‌دهند، مرتبط می‌شود، که محتوای پروتئین آن در طول عمر mRNA تکامل می‌یابد. در حالی که پیچیدگی بیان ژن یوکاریوتی اجازه می دهد تا تولید پروتئین ها در سطوح مختلف کنترل شود، همچنین این فرآیند را در برابر خطاها آسیب پذیر می کند. اگرچه سلول‌های یوکاریوتی مکانیسم‌های کنترل کیفیت mRNA پیچیده‌ای را ایجاد کرده‌اند که صحت بیان ژن را تضمین می‌کند، برخی از نقص‌ها شناسایی نمی‌شوند، بنابراین بر متابولیسم mRNA تأثیر می‌گذارند. این وضعیت نقش اساسی در پاتوژنز چندین فرآیند بیماری مانند تخریب عصبی و انکوژنز دارد. علاوه بر این، داده‌های هیجان‌انگیز اخیر نشان داده‌اند که RNA‌های سلولی را می‌توان پس از رونویسی از طریق تغییرات شیمیایی پویا و برگشت‌پذیر، به اصطلاح epitranscriptome اصلاح کرد. این تغییرات می تواند ساختار mRNA را تغییر دهد و قادر به تعدیل مراحل مختلف متابولیسم mRNA است که می تواند با بیماری های مختلف انسانی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک و سرطان مرتبط باشد.

این کتاب مجموعه‌ای از مطالعات و فرضیه‌های جدید را با هدف تعریف پیامدهای پاتوفیزیولوژیک رویدادهای متابولیسم mRNA تغییر یافته در سلول‌های انسانی ارائه می‌کند و برای طیف وسیعی از خوانندگان در زمینه تنظیم بیان ژن نوشته شده است. فصل آخر نشان می‌دهد که چگونه کشف نقص‌ها (یا تغییرات) بیماری‌زا در mRNA می‌تواند اهداف درمانی مختلفی را ارائه کند که می‌توانند برای توسعه درمان‌های جدید مبتنی بر RNA مورد استفاده قرار گیرند. امیدواریم که بتواند به الهام بخشیدن به جامعه علمی در حال توسعه دارو کمک کند.

The eukaryotic gene expression pathway involves a number of interlinked steps, with messenger RNA (mRNA) being the key intermediate. The precursor mRNA is transcribed from DNA, processed by removal of introns and addition of the cap structure and the poly(A) tail. The mature mRNA is then exported to the cytoplasm where it is translated into protein and finally degraded. In this process, mRNA is associated with RNA-binding proteins forming ribonucleoprotein complexes, whose protein content evolves throughout the lifetime of the mRNA. While the complexity of eukaryotic gene expression allows the production of proteins to be controlled at many levels, it also makes the process vulnerable to errors. Although eukaryotic cells have evolved elaborate mRNA quality control mechanisms that ensure the fidelity of gene expression, some defects are not detected, thus affecting mRNA metabolism. This condition plays a fundamental role in the pathogenesis of several disease processes, such as neurodegeneration and oncogenesis. Besides, exciting recent data have shown that cellular RNAs can be modified post-transcriptionally via dynamic and reversible chemical modifications, the so-called epitranscriptome. These modifications can alter mRNA structure, being able to modulate different steps of the mRNA metabolism that can be associated with various human diseases, such as systemic lupus erythematosus and cancer.

This book provides a collection of novel studies and hypotheses aimed to define the pathophysiological consequences of altered mRNA metabolism events in human cells, and is written for a wide spectrum of readers in the field of gene expression regulation. The last chapter highlights how the discovery of disease-causing defects (or modifications) in mRNA can provide a variety of therapeutic targets that can be used for the development of new RNA-based therapeutics. Hopefully, it may also contribute to inspire the drug-developing scientific community.