Tetramer Stability and Functional Regulation of Tumor Suppressor Protein p53

این پایان نامه اولین گزارش از تجزیه و تحلیل جامع و کمی از اثرات جهش های مشتق شده از تومور بر ساختار تترامری پروتئین سرکوبگر تومور p53 را ارائه می دهد که نقش اصلی را در حفظ یکپارچگی ژنومی ایفا می کند. غیرفعال کردن p53 از طریق جهش ژن آن یک مرحله کلیدی در تومورزایی است. تجزیه و تحلیل بیوفیزیکی نشان داد که پایداری پپتیدهای جهش یافته به طور گسترده ای متفاوت است. تشکیل یک ساختار تترامری برای برهمکنش های پروتئین-پروتئین، اتصال DNA، و اصلاح پس از ترجمه p53 ضروری است. بنابراین، ناپایداری کوچک ساختار تترامری می تواند منجر به اختلال در عملکرد سرکوبگر تومور شود. این کار نشان می دهد که آستانه از دست دادن فعالیت سرکوبگر تومور، از نظر اختلال در ساختار تترامری p53، می تواند بسیار پایین باشد. علاوه بر این، کنترل عملکردی p53 از طریق تشکیل تترامر، بر اساس تجزیه و تحلیل ساختار-عملکرد p53 جهش یافته نشان داده شد. نتایج نشان داد که تغییرات نسبتاً کوچک در تشکیل تترامر، ناشی از تثبیت یا مهار هموتترامریزاسیون، می‌تواند عملکرد p53 را کنترل کند.

This thesis presents the first report of the comprehensive and quantitative analysis of the effects of tumor-derived mutations on the tetrameric structure of tumor suppressor protein p53, which plays a central role in maintaining genomic integrity. Inactivation of p53 via mutation of its gene is a key step in tumorigenesis. Biophysical analyses revealed that the stability of the mutant peptides varied widely. Formation of a tetrameric structure is to be critical for protein–protein interactions, DNA binding, and the post-translational modification of p53. A small destabilization of the tetrameric structure therefore could result in dysfunction of tumor suppressor activity. This work suggests that the threshold for loss of tumor suppressor activity, in terms of the disruption of p53’s tetrameric structure, could be extremely low. Furthermore, functional control of p53 via tetramer formation was demonstrated, based on the structure–function analysis of mutant p53. The results disclosed that relatively small changes in tetramer formation, induced by the stabilization or inhibition of homo-tetramerization, could control p53 function.