Sigma Proteins: Evolution of the Concept of Sigma Receptors

دو زیرگروه گیرنده سیگما پیشنهاد شده است، sigma1 و 2. بیشتر درک ما از این سیستم بر اساس خصوصیات بیوشیمیایی و فارماکولوژیکی زیرگروه گیرنده sigma1 کلون شده (Sigma1) است. مشخص شده است که گیرنده های سیگما گیرنده های متعارف نیستند. Sigma1 در میان گونه‌های پستانداران بسیار حفاظت شده است، با این حال، مشابهت قابل توجهی با هیچ پروتئین پستانداران دیگری ندارد. اگرچه طیف وسیعی از مولکول‌های کوچک از نظر ساختاری متنوع، Sigma1 را با میل ترکیبی بالا متصل می‌کنند، و با طیف وسیعی از سیستم‌های سیگنال‌دهی مرتبط است، Sigma1 خود هیچ سیگنال یا فعالیت آنزیمی شناخته‌شده‌ای ندارد. تکامل این میدان در طی تقریباً چهار دهه اخیراً منجر به تغییر اساسی در مفهوم "گیرنده‌های سیگما" به چیزی شده است که به طور کلی و دقیق‌تر می‌توان آن را پروتئین‌های سیگما نامید. تا حد زیادی بر اساس رویکردهای دارویی سنتی، پروتئین Sigma1 با طیف گسترده ای از سیستم های سیگنالینگ، از جمله گیرنده های جفت شده با پروتئین G، گیرنده های NMDA و کانال های یونی مرتبط است. پروتئین های سیگما با طیف وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی از جمله سیگنال دهی کلسیم درون سلولی، محافظت عصبی، یادگیری، حافظه و شناخت مرتبط هستند. داده های فارماکولوژی مولکولی مبتنی بر ژنتیک، بالینی و مکانیسم در حال ظهور، دخالت پروتئین ها را در طیفی از پاتوفیزیولوژی ها و اختلالات از جمله بیماری های عصبی، درد، اعتیاد، سوء استفاده از محرک های روانی حرکتی و سرطان نشان می دهد. با این حال، درک نقش فیزیولوژیکی پروتئین های سیگما مبهم باقی مانده است. داده‌های نوظهور Sigma1 را با فعالیت‌های شبیه‌ساز یا عملکردهای داربست مولکولی مرتبط می‌کنند. هدف این کتاب ارائه دیدگاهی به روز در مورد این زمینه به سرعت در حال تحول است که در حال دستخوش تغییرات در مفاهیم اساسی از اهمیت کلیدی برای رشته فارماکولوژی است. این بر نقش های گزارش شده پروتئین های سیگما در پاتوفیزیولوژی و ابتکارات درمانی اضطراری تمرکز دارد.

Two sigma receptor subtypes have been proposed, sigma1 and 2. Much of our understanding of this system is based on biochemical and pharmacological characterization of the cloned sigma1 receptor subtype (Sigma1). It has become clear that sigma receptors are not canonical receptors. Sigma1 is highly conserved among mammalian species, however, it does not share significant homology with any other mammalian protein. Although a range of structurally diverse small molecules bind Sigma1 with high affinity, and it has been associated with a broad range of signaling systems, Sigma1 itself has no known signaling or enzymatic activity. The evolution of this field over nearly four decades has more recently led to a fundamental shift in the concept of “sigma receptors” to what may more accurately and generally be called sigma proteins. Largely based on traditional pharmacologic approaches, the Sigma1 protein has been associated with a broad range of signaling systems, including G-protein coupled receptors, NMDA receptors, and ion channels. Sigma proteins have been linked to a range of physiological processes, including intracellular calcium signaling, neuroprotection, learning, memory, and cognition. Emerging genetic, clinical, and mechanism focused molecular pharmacology data demonstrate the involvement of proteins in a range of pathophysiologies and disorders including neurodegenerative disease, pain, addiction, psychomotor stimulant abuse, and cancer. However, an understanding of the physiological role of sigma proteins has remained elusive. Emerging data associate Sigma1 with chaperone-like activities or molecular scaffold functions. This book aims to provide an updated perspective on this rapidly evolving field undergoing changes in fundamental concepts of key importance to the discipline of pharmacology. It focusses on the reported roles of sigma proteins in pathophysiology and on emergent therapeutic initiatives.