Selective COX-2 Inhibitors: Pharmacology, Clinical Effects and Therapeutic Potential

راهکار اصلی درمان بیماری روماتوئید، داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) است، علیرغم سمیت ذاتی گوارشی و توانایی آنها در ایجاد آسیب کلیوی در بیماران مستعد. این تئوری که اثرات مفید و سمی NSAID ها ناشی از کاهش تولید پروستانوئید از طریق مهار سیکلواکسیژناز است، بیانگر آن است که سمیت های خاص با NSAID ها اجتناب ناپذیر است و همیشه با اثربخشی مرتبط است. با این حال، در طول سال ها، آشکار شد که در دوزهای درمانی، برخی از NSAID ها عوارض جانبی سمی بیشتری نسبت به سایرین داشتند، واقعیتی که توسط نظریه عمومی توضیح داده نشده است. روشن شدن قابل توجهی از کشف این که دو ایزوفرم مجزا از COX وجود دارد، آنزیم سازنده (COX-I) مسئول تولید پروستانوئیدهای لازم برای تجمع پلاکتی و محافظت از مخاط معده و کلیه است. و یک آنزیم القایی (COX-2) که به تازگی در محل های آسیب بافتی سنتز شده و پروستاگلاندین هایی تولید می کند که اثرات پاتولوژیک را آشکار می کند. مشخص شد که NSAID های مختلف در صورت استفاده در دوزهای درمانی، اثرات بیشتر یا کمتری بر COX-I دارند و تغییرات در عوارض جانبی را توضیح می دهد. توضیح ساختار بلوری این آنزیم‌های مختلف و مهارت‌های شیمی‌دانان دارویی منجر به سنتز مواد شیمیایی جدید با گزینش پذیری برای آنزیم القایی شده است، و بنابراین با اثربخشی درمانی بدون آن اثرات سمی ناشی از مهار آنزیم سازنده. .

The mainstay of therapy for rheumatoid disease is the non-steroid antiinflammatory drugs (NSAIDs), despite their inherent gastrointestinal toxicity and ability to cause renal damage in susceptible patients. The theory that the beneficial and toxic effects of NSAIDs stem from a reduction in prostanoid production through inhibition of cyclooxygenase implied that particular toxicities were inevitable with NSAIDs and would always be correlated with efficacy. However, over the years, it became apparent that at therapeutic doses, some NSAIDs had greater toxic side-effects than others, a fact not explained by the general theory. A significant clarification arose from the discovery that there are two distinct isoforms of COX, a constitutive enzyme (COX-I) responsible for the production of prostanoids necessary for platelet aggregation and protection of the gastric mucosa and kidney; and an inducible enzyme (COX-2) that is newly synthesized at sites of tissue damage and produces prostaglandins that manifest pathological effects. It became clear that different NSAIDs had greater or lesser effects on COX-I when used in therapeutic doses, explaining the variation in side-effects. ' The elucidation of the crystal structure of these different enzymes and the skills of medicinal chemists have led to the synthesis of new chemicals with a selectivity for the inducible enzyme, and thus with therapeutic efficacy without those toxic effects result­ ing from inhibition of the constitutive enzyme.