Non-fibrillar Amyloidogenic Protein Assemblies - Common Cytotoxins Underlying Degenerative Diseases

پروتئین های سازنده آمیلوئید در بیش از 30 بیماری انسانی نقش دارند. پروتئین‌های درگیر در هر بیماری دارای توالی‌های نامرتبط و ساختارهای بومی متفاوت هستند، اما همه آنها برای تشکیل پلیمرهای فیبریلر دچار تغییرات ساختاری می‌شوند. مجموعه های فیبریلار به تدریج در ضایعات خاص بیماری در داخل بدن تجمع می یابند. شواهد قابل توجهی نشان می دهد که این ضایعات حالت پایانی تاخوردگی نابجای پروتئین هستند، در حالی که مقصران واقعی بیماری احتمالاً مجموعه های محلول و غیر فیبریلار قبل از سنگدانه ها هستند. مجموعه‌های پروتئین غیرفیبریلار از الیگومرهای کوچک و درجه پایین تا گونه‌های کروی، حلقوی و پروفیبریلار متغیر است. اعتقاد بر این است که گونه‌های الیگومر میانجی مکانیسم‌های بیماری‌زایی مختلف هستند که منجر به اختلال عملکرد سلولی، سمیت سلولی و از دست دادن سلول می‌شود و منجر به انحطاط خاص بیماری و عوارض سیستمیک می‌شود. بنابراین، آسیب شناسی های خاص توسط انواع سلول ها، اندام ها، سیستم ها و پروتئین های درگیر مشخص می شود. شواهد نشان می‌دهد که گونه‌های الیگومری ممکن است ویژگی‌های ساختاری و احتمالاً مکانیسم‌های عمل مشترک داشته باشند. در بسیاری از موارد، روابط متقابل ساختار-عملکرد در میان مجموعه‌های پروتئینی مختلف که در شرایط آزمایشگاهی توصیف شده‌اند، هنوز مبهم هستند. رمزگشایی این همبستگی‌های پیچیده ساختار-عملکرد به درک مجموعه‌ای از مکانیسم‌های بیماری‌زا کمک می‌کند، که برخی از آن‌ها ممکن است در بیماری‌های مختلف مشترک باشند، اگرچه بر انواع و سیستم‌های سلولی متفاوت تأثیر بگذارند.

Amyloid-forming proteins are implicated in over 30 human diseases. The proteins involved in each disease have unrelated sequences and dissimilar native structures, but they all undergo conformational alterations to form fibrillar polymers. The fibrillar assemblies accumulate progressively into disease-specific lesions in vivo. Substantial evidence suggests these lesions are the end state of aberrant protein folding whereas the actual disease-causing culprits likely are soluble, non-fibrillar assemblies preceding the aggregates. The non-fibrillar protein assemblies range from small, low-order oligomers to spherical, annular, and protofibrillar species. Oligomeric species are believed to mediate various pathogenic mechanisms that lead to cellular dysfunction, cytotoxicity, and cell loss, eventuating in disease-specific degeneration and systemic morbidity. The particular pathologies thus are determined by the afflicted cell types, organs, systems, and the proteins involved. Evidence suggests that the oligomeric species may share structural features and possibly common mechanisms of action. In many cases, the structure–function interrelationships amongst the various protein assemblies described in vitro are still elusive. Deciphering these intricate structure–function correlations will help understanding a complex array of pathogenic mechanisms, some of which may be common across different diseases albeit affecting different cell types and systems.