Molecular Diversity in Drug Design

غربالگری با توان بالا و شیمی ترکیبی دو تا از قوی‌ترین سلاح‌هایی هستند که تاکنون در کشف داروهای جدید مورد استفاده قرار گرفته‌اند. در یک سکته مغزی، به نظر می رسد که می توان مولکول های بیشتری را در یک ماه از آنچه قبلاً در کل تاریخ متمایز شیمی آلی ساخته شده است، ساخت، علاوه بر این، همه مولکول ها را می توان در همان دوره کوتاه غربال کرد. با این حال، مانند هر سلاحی با قدرت بسیار زیاد، این تکنیک ها باید با دقت مورد استفاده قرار گیرند تا حداکثر تأثیر را به دست آورند. هزینه های پیاده سازی و اجرای غربالگری با توان بالا و شیمی ترکیبی بالا است، زیرا باید امکانات اختصاصی بزرگی ساخته و پرسنل شود. علاوه بر این، تعداد زیاد سرنخ‌های شیمیایی تولید شده ممکن است تیم‌های بهینه‌سازی سرب را در یک تگرگ آتش دوستانه تحت تأثیر قرار دهد. طبیعت مادر به طور کامل تسلیم نشده است، زیرا تعداد بلوک‌های ساختمانی که می‌توان برای ساخت کتابخانه‌ها استفاده کرد، به اتم‌های بیشتری نسبت به جهان نیاز دارد. علاوه بر این، پیشرفت پروژه ژنوم انسانی، پروتئین‌های زیادی را با عملکردهای متفاوت اما مکان‌های اتصال مرتبط کشف کرده است که مسائل انتخابی را ایجاد کرده است. پیشرفت‌ها در زمینه جدید فارماکوژنومیک، این چالش‌ها را بیشتر خواهد کرد. نیاز واقعی به غربالگری با توان بالا و شیمی ترکیبی به سلاح‌های «هوشمند» وجود دارد، به طوری که قدرت آنها از بین نرود. این چالشی است که برای مدل‌سازان، شیمی‌دانان محاسباتی، شیمی‌فورماتیک‌ها و کارشناسان فناوری اطلاعات وجود دارد. در این کتاب، ما این چالش بزرگ را به وظایف کلیدی تقسیم کرده ایم.

High-throughput screening and combinatorial chemistry are two of the most potent weapons ever to have been used in the discovery of new drugs. At a stroke, it seems to be possible to synthesise more molecules in a month than have previously been made in the whole of the distinguished history of organic chemistry, Furthermore, all the molecules can be screened in the same short period. However, like any weapons of immense power, these techniques must be used with care, to achieve maximum impact. The costs of implementing and running high-throughput screening and combinatorial chemistry are high, as large dedicated facilities must be built and staffed. In addition, the sheer number of chemical leads generated may overwhelm the lead optimisation teams in a hail of friendly fire. Mother nature has not entirely surrendered, as the number of building blocks that could be used to build libraries would require more atoms than there are in the universe. In addition, the progress made by the Human Genome Project has uncovered many proteins with different functions but related binding sites, creating issues of selectivity. Advances in the new field of pharmacogenomics will produce more of these challenges. There is a real need to make hi- throughput screening and combinatorial chemistry into 'smart' weapons, so that their power is not dissipated. That is the challenge for modellers, computational chemists, cheminformaticians and IT experts. In this book, we have broken down this grand challenge into key tasks.