Lipid A in Cancer Therapy

سرطان همچنان یک چالش بزرگ برای جامعه مدرن است. سرطان نه تنها در میان سه علت اول مرگ و میر در اکثر گروه های جمعیتی قرار می گیرد، بلکه گزینه های درمانی موجود برای اکثر انواع تومور نیز محدود است. موارد موجود دارای اثربخشی محدود، فاقد ویژگی هستند و تجویز آنها دارای عوارض جانبی عمده است. از این رو نیاز فوری به درمان های جدید سرطان است. یکی از امیدوارکننده‌ترین راه‌ها در تحقیقات، استفاده از ایمونوتراپی خاص است.

این تصور که سیستم ایمنی ممکن است اثرات ضد توموری مهمی داشته باشد، بیش از یک قرن است که وجود دارد. هر پیشرفت عمده در میکروبیولوژی و ایمونولوژی بلافاصله با تلاش هایی برای اعمال دانش جدید در درمان سرطان دنبال شده است. پیشرفت به جایی رسیده است که به خوبی ثابت شده است که اکثر بیماران سرطانی پاسخ سلول های T خاص را در برابر تومورهای خود نشان می دهند. هویت مولکولی آنتی ژن های شناسایی شده توسط سلول های T ضد تومور مشخص شده است و صدها پپتید آنتی ژنی مشتق از تومور کشف شده است. با شناسایی چنین پپتیدهایی که توسط مولکول‌های MHC خود ارائه می‌شوند، سلول‌های CD8 و CD4 T فعال می‌شوند، به تعداد زیاد گسترش می‌یابند و به عوامل ضد تومور موثر تمایز می‌یابند. سلول‌های CD8 T مستقیماً سلول‌های تومور را از بین می‌برند و می‌توانند حتی تومورهای بزرگ را در مدل‌های آزمایشی موش به طور کامل پسرفت کنند. این مشاهدات باعث تحریک فعالیت های تحقیقاتی شدید با هدف طراحی و آزمایش واکسن های سرطان شده است.

بیش از 100 سال پیش کولی با موفقیت از تزریق داخل توموری باکتری های کشته شده برای درمان سارکوم استفاده کرد. اثرات مهم ضد توموری مشاهده شده در کسری از این بیماران به تلاش های تحقیقاتی عمده دامن زد. اینها منجر به اکتشافات بزرگ در دهه 80 و 90 شد. به نظر می رسد که لیپوپلی ساکاریدهای باکتریایی تولید مقادیر زیادی از سیتوکین را تحریک می کنند که امروزه به عنوان فاکتور نکروز تومور (TNF-a) شناخته می شود. آنها این کار را با درگیر شدن یک مجموعه نسبتاً پیچیده از فعل و انفعالات انجام می دهند که در بستن یک گیرنده Toll مانند، TLR -4 به اوج خود می رسد. سیگنال دهی متعاقب آن از طریق این گیرنده پاسخ های ایمنی ذاتی قوی را آغاز می کند. متأسفانه استفاده بالینی از هر دو TNF-a و LPS به دلیل حاشیه درمانی بسیار باریک آنها قابل تعمیم نیست. مهمتر از همه، آنالوگ های مصنوعی لیپید A شناسایی شده اند که زیست فعالی مفیدی را حفظ می کنند و در عین حال فقط دارای سمیت خفیف هستند.

مجموعه نسبتاً بزرگی از اطلاعات تا کنون بر روی فعل و انفعالات مولکولی و سلولی انباشته شده است که با تجویز LPS به حرکت در می آید. همچنین توسط آنالوگ های لیپید مصنوعی A این امکان را فراهم می کند که این خانواده از مولکول های مشتق شده از باکتری در تقاطع بین ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​قرار گیرند. با توجه به این موقعیت کلیدی، کاربردهای درمانی در حال پیگیری استفاده از این ترکیبات به عنوان عوامل ضد تومور مستقیم یا به عنوان کمک های واکسن است. تجربه بالینی به دست آمده تاکنون در این دو مسیر نامتقارن است. کارآزمایی‌های بالینی کمی با استفاده از آنالوگ‌های لیپید A به‌عنوان عوامل ضد سرطان منفرد با کمتر از 100 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته گزارش شده‌اند. در مقابل، لیپید A بر روی بیش از 300000 نفر در آزمایش‌های واکسن‌های مختلف، از جمله واکسن‌های درمانی سرطان، آزمایش شده است. واضح است که بیشتر کارها برای ایجاد لیپید A به عنوان عوامل ضد سرطان موثر و/یا به عنوان واکسن مورد نیاز است. کمکی در آینده نزدیک در راه است. این کتاب یک مشارکت به موقع است و یک مرور کلی به روز و مورد نیاز از جنبه های شیمیایی، بیولوژیکی و فیزیولوژیکی لیپید A را ارائه می دهد. این باید چراغ راه همه کسانی باشد که در این زمینه تحقیقاتی دخیل هستند.

Cancer remains a major challenge for modern society. Not only does cancer rank among the first three causes of mortality in most population groups but also the therapeutic options available for most tumor types are limited. The existing ones have limited efficacy, lack specificity and their administration carry major side effects. Hence the urgent need for novel cancer therapies. One of the most promising avenues in research is the use of specific immunotherapy.

The notion that the immune system may have important anti-tumor effects has been around for more than a century now. Every major progress in microbiology and immunology has been immediately followed by attempts to apply the new knowledge to the treatment of cancer. Progress has reached a point where it is well established that most cancer patients mount specific T cell responses against their tumors. The molecular identity of the antigens recognized by anti-tumor T cells has been elucidated and several hundreds of tumor-derived antigenic peptides have been discovered. Upon recognition of such peptides presented by self MHC molecules, both CD8 and CD4 T cells are activated, expand to high numbers and differentiate into effective anti-tumor agents. CD8 T cells directly destroy tumor cells and can cause even large tumors to completely regress in experimental mouse models. These observations have spurred intense research activity aimed at designing and testing cancer vaccines.

Over 100 years ago Coley successfully used intratumoral injection of killed bacteria to treat sarcomas. The important anti-tumor effects observed in a fraction of these patients fueled major research efforts. These led to major discoveries in the 80s and the 90s. It turns out that bacterial lipopolysaccharides stimulate the production of massive amounts of a cytokine still known today as tumor necrosis factor (TNF-a). They do so by engagement of a rather complex set of interactions culminating in the ligation of a Toll-like receptor, TLR -4. Ensuing signaling through this receptor initiates potent innate immune responses. Unfortunately the clinical use of both TNF-a and LPS can not be generalized due to their very narrow therapeutic margin. Importantly, synthetic Lipid A analogs have been identified that retain useful bioactivity and yet possess only mild toxicity.

The relatively large body of information accumulated thus far on the molecular and cellular interactions set in motion by administration of LPS as well as by the synthetic lipid A analogs allow to place this family of bacterially-derived molecules at the crossroads between innate and adaptive immunity. By virtue of this key position, the therapeutic applications being pursued aim at using these compounds either as direct anti-tumor agents or as vaccine adjuvants. The clinical experience acquired so far on these two avenues is asymmetric. Few clinical trials using Lipid A analogs as single anti-cancer agents involving less than 100 patients with advanced cancer have been reported. In contrast, lipid A has been tested in over 300,000 individuals in various vaccines trials, including therapeutic cancer vaccines.

Clearly most of the work needed to develop lipid A as effective anti-cancer agents and/or as vaccine adjuvant lies ahead in the near future. This book is a timely contribution and provides a much needed up-to-date overview of the chemical, biological and physiological aspects of lipid A. It should be a beacon to all those involved in this field of research.