Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase: A Bench-to-Bedside Success

ترانس کریپتاز معکوس (RT) ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) مسلماً در میان یکی از گسترده‌ترین آنزیم‌های رتروویروسی مورد مطالعه قرار می‌گیرد. بیان هترولوگ و خالص سازی HIV-1 RT در اوایل دهه هشتاد، تایید اولین مهارکننده RT آنالوگ نوکلئوزیدی (NRTI) در سال 1987، کشف مقاومت به مهارکننده های RT، تایید اولین مهار کننده RT آنالوگ غیر نوکلئوزیدی (NNRTI) در سال 1996 و ساختارهای کریستالی مختلف RT با و بدون بستر(ها) و/یا بازدارنده های محدود شده، تنها تعدادی از نقاط عطف مهم را نشان می دهد که موفقیت یک نیمکت تا بالین را در تلاش مستمر برای مبارزه با عفونت HIV-1 و پیامدهای آن توصیف می کند. . مهارکننده‌های نوکلئوزیدی و غیرنوکلئوزیدی RT اجزای مهمی در رژیم‌های دارویی پرمصرف برای درمان عفونت هستند. مهارکننده‌های RT نیز نقش مهمی در استراتژی‌های تأیید شده اخیر برای جلوگیری از انتقال ویروس دارند. ارتباط HIV-1 RT به عنوان یک هدف دارویی به طور همزمان باعث علاقه به مطالعات تحقیقاتی پایه با هدف ارائه درک دقیق تر از تعاملات بین پروتئین ها، اسیدهای نوکلئیک و لیگاندهای مولکول کوچک به طور کلی شده است. با توجه به دانش رو به رشد در مورد ساختار و عملکرد HIV-1 RT، این آنزیم به عنوان یک "سیستم مدل" ارزشمند در تلاش برای توسعه ابزارهای تجربی جدید و توضیح فرآیندهای بیوشیمیایی عمل می کند. این تک نگاری برای ارائه مروری بر جنبه های مهم در تحقیقات گذشته و فعلی HIV-1 RT، با تمرکز بر جنبه های مکانیکی و ترجمه دانش به کشف و توسعه دارو طراحی شده است. بخش اول شامل فصول با تاکید بر هماهنگی فعالیت‌های DNA پلیمراز و ریبونوکلئاز H (RNase H) مرتبط با RT است. بخش دوم مکانیسم های عمل و دیدگاه های آینده مرتبط با NRTIs و NNRTIs را پوشش می دهد، در حالی که بخش سوم شامل فصل هایی است که بر استراتژی های جدید برای هدف قرار دادن آنزیم RT تمرکز دارد. فصول بخش پایانی برای بحث در مورد مکانیسم های دخیل در تنوع HIV و ایجاد مقاومت دارویی در نظر گرفته شده است. ما امیدواریم که این مشارکت‌ها علاقه را برانگیزد و تحقیقاتی را با هدف توسعه بازدارنده‌های جدید RT تشویق کند. فقدان مهارکننده‌های RNase H واقعی با فعالیت ضد ویروسی قوی نمونه‌ای برای چالش‌ها و فرصت‌ها در این زمینه است.

The Reverse Transcriptase (RT) of Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) arguably ranks amongst one of the most extensively studied retroviral enzymes. Heterologous expression and purification of HIV-1 RT in the early eighties, approval of the first nucleoside analogue RT inhibitor (NRTI) in 1987, discovery of resistance to RT inhibitors, approval of the first non-nucleoside analogue RT inhibitor (NNRTI) in 1996 and the various crystal structures of RT with and without bound substrate(s) and/or inhibitors represent only a few of the important milestones that describe the a bench-to-bedside success in the continuing effort to combat HIV-1 infection and its consequences. Nucleoside and nonnucleoside RT inhibitors remain important components in frequently used drug regimens to treat the infection. RT inhibitors also play important roles in recently validated strategies to prevent transmission of the virus. The relevance of HIV-1 RT as a drug target has simultaneously triggered interest in basic research studies aimed at providing a more detailed understanding of interactions between proteins, nucleic acids, and small molecule ligands in general terms. In light of the ever-growing knowledge on structure and function of HIV-1 RT, this enzyme serves as a valuable “model system” in efforts to develop novel experimental tools and to explain biochemical processes. This monograph is designed to provide an overview of important aspects in past and current HIV-1 RT research, with focus on mechanistic aspects and translation of knowledge into drug discovery and development. The first section includes chapters with emphasis placed on the coordination of the RT-associated DNA polymerase and ribonuclease H (RNase H) activities. The second covers mechanisms of action and future perspectives associated with NRTIs and NNRTIs, while the third section includes chapters focusing on novel strategies to target the RT enzyme. Chapters of the final part are intended to discuss mechanisms involved in HIV variability and the development of drug resistance. We hope that these contributions will stimulate interest, and encourage research aimed at the development of novel RT inhibitors. The lack of bona fide RNase H inhibitors with potent antiviral activity provides an example for challenges and opportunities in the field.