Génétique médicale : Enseignement thématique

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Génétique médicale : Enseignement thématique
Copyright
Remerciements
Liste des collaborateurs
Préface  La génétique médicale entre rêve et réalité
Avant-propos
	Les maladies rares
		Un défi pour le diagnostic
		Un défi pour la prise en charge thérapeutique
		Un enjeu de santé publique
Sommaire
Abréviations
Table des compléments en ligne
Partie 1. Introductionà la génétique médicale
	Chapitre 1. L'architecture du génome
		Introduction
		Morphologie des chromosomes et architecture du génome
		ADN « satellite » et « isochores »
		Séquences répétées et séquences spécifiques
			ADN répété et concentré dans des régions chromosomiques
			ADN répété et dispersé dans le génome
			ADN spécifique : 40  % du génome est constitué d'ADN spécifique dont 5  % de séquences codantes
		Duplications segmentaires ( low copy repeats)
			Définition et rôle dans l'évolution
			Implication des DS en pathologie et dans la diversité humaine
		Conclusion
		Références
	Chapitre 2. Structure et fonction du génome humain : particularité des chromosomes sexuels, inactivation du chromosome X
		Généralités sur les chromosomes sexuels
		Structure des chromosomes sexuels
			Origine et évolution des gonosomes
			Structure des chromosomes X et Y humains
			Particularités du chromosome X
			Particularités du chromosome Y
		Inactivation du chromosome X
			L'inactivation de l'X : un exemple éloquent de régulation épigénétique
			Mise en évidence du chromosome X inactif
				Visualisation du chromosome X inactif : le corpuscule de Barr
				Mise en évidence du chromosome Xi par la technique cytogénétique
				Mise en évidence du chromosome Xi par les techniques de biologie moléculaire
			Anomalies de structure du chromosome X
				Le biais d'inactivation de l'X
				La disomie fonctionnelle de l'X
		Pathologie des chromosomes sexuels
			Anomalies de nombre des gonosomes
				Syndrome de Turner
				Syndrome de Klinefelter
				Autres aneuploïdies gonosomiques : trisomie X et double Y
			Anomalies de structure des gonosomes
				Anomalies de structure du chromosome X et insuffisance ovarienne primitive
				Délétions du bras long du chromosome Y et infertilité masculine
				Translocations X-Y  : femmes XY et hommes XX
		Références
		Liste des compléments en ligne
	Chapitre 3. Structure et fonction du génome humain
		Le projet « Génome humain »
		Carte génétique
		Carte physique
		Séquençage du génome
		Projet HapMap
		Projet 1 000 génomes
		Conclusion
		Références
		ADN codant et non codant dans le génome humain
		Les gènes codant pour des protéines
		Les gènes transcrits en ARN non codants
		Éléments régulateurs à distance des séquences transcrites
		Répertoire des éléments fonctionnels dans le génome humain
		Perspectives
		Références
		Polymorphisme du génome humain
		Variants d'un nucléotide (SNV, pour single nucleotide variant)
		Microsatellites
		Variants de nombre de copies (CNV, pour copy number variation)
		Références
		Liste des compléments en ligne
Partie II. Génétique formelle
	Chapitre 4. Hérédité monogénique et mosaïcisme
		Généralités
			Définition
			Notions fondamentales
			La dominance et la récessivité des allèles
			L'arbre généalogique
		Hérédité autosomique dominante
			Définition
			Caractéristiques généalogiques des maladies AD
			Exemples de maladie AD
			Particularités de l'hérédité AD
				Pénétrance incomplète
				Expressivité variable
				Néomutations ou mutations de novo
			Mécanismes de la dominance
				Mutations avec perte de fonction ou haplo-insuffisance
				Mutation avec gain de fonction
				Mutation dominante négative
		Hérédité autosomique récessive
			Définition
			Caractéristiques généalogiques des maladies AR
			Risque de récurrence
			Exemples de maladie AR
			Particularités de l'hérédité AR
				La consanguinité
				L'hétérogénéité génétique
		Hérédité liée au chromosome X
			Hérédité récessive liée à l'X (RLX)
				Définition
				Caractéristiques généalogiques des maladies RLX
				Risques de récurrence ( figure  4.4)
				Exemples de maladie RLX
				Particularités de l'hérédité RLX
					Inactivation de l'X
					Détection des femmes conductrices (hétérozygotes)
					Mutations de novo
			Hérédité dominante liée à l'X (DLX)
				Définition
				Caractéristiques généalogiques des maladies DLX et risque de récurrence ( figure  4.5)
				Exemples de maladies DLX
		Mosaïcisme
	Chapitre 5. Génétique des populations
		Fréquences alléliques et estimation de leurs proportions à partir des génotypes
		La loi de Hardy-Weinberg
			Application de la loi de Hardy-Weinberg à l'estimation des fréquences des allèles de gènes autosomiques
			Pour les maladies liées au chromosome X
			Pour vérifier si la loi de Hardy-Weinberg s'applique à une population donnée pour un gène donné
				On calcule les fréquences alléliques à partir des fréquences des génotypes
				On compare les nombres attendus aux nombres observés
		Facteurs influençant les fréquences géniques – Déviations à l'équilibre de Hardy-Weinberg
			Mutations
				Les mutations non récurrentes
				Les mutations récurrentes
			Sélection
			Dérive génétique
		Causes du maintien des maladies génétiques malgré la sélection dans les grandes populations
			L'équilibre mutation-sélection
			L'avantage sélectif des hétérozygotes
		Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations : l'effet fondateur
		Consanguinité
			Calcul du coefficient de consanguinité
			Consanguinité et maladie récessive autosomique
				À l'échelle d'un individu
			Conséquences de la consanguinité à l'échelle d'une population
Partie III. Génétique chromosomique
	Chapitre 6. Cytogénétique conventionnelle
		Technique et principales anomalies (anomalies chromosomiques de nombre, anomalies chromosomiques de structure, anomalies de ...
		Technique
			Cytogénétique constitutionnelle postnatale
				Réalisation du caryotype
			Cas particuliers
				Les variants
				Les sites fragiles
				L'X fragile
				Les syndromes d'instabilité chromosomique
				Mosaïcisme
				Les fibroblastes
				Caryotype en haute résolution
			Cytogénétique constitutionnelle prénatale
				Réalisation du caryotype
				Villosités choriales
				Liquide amniotique
				Mosaïques
				Limites du diagnostic
				Analyses complémentaires
		Principales anomalies
			Épidémiologie
			Les anomalies de nombre (AN)
				Les trisomies
				Les monosomies
				Les polyploïdies
			Les anomalies de structure (AS) ( figure  6.1)
				Mécanismes
				Conséquences
				Aberrations survenant sur un seul chromosome
					Délétion(s)
					Chromosome en anneau (r)
					Inversion (inv) ( figure  6.2)
					Isochromosome (I)
					Chromosomes dicentriques
					Duplication intrachromosomique
					Petits chromosomes surnuméraires (mar)
				Aberrations survenant sur plus d'un chromosome
					Translocations robertsoniennes (rob) ( figure  6.3)
					Translocations réciproques (t) ( figure  6.4)
					Insertions (ins)
				Remaniements plus complexes ou particuliers
					Remaniements complexes
					Instabilité chromosomique
						Cassures chromosomiques
						Chromothripsis
						Fragilité chromosomique : sites fragiles
					Régions HSR ( homogeneously staining region)
					Microremaniements
		Indications
			Diagnostic prénatal
			Diagnostic postnatal constitutionnel
			Hématologie, cancérologie
			Quand demander un examen en cytogénétique moléculaire ?
	Chapitre 7. Cytogénétique moléculaire
		Cytogénétique moléculaire, aspects techniques
			L'hybridation in situ fluorescente ou FISH (pour fluorescence in situ hybridization)
				Un peu d'histoire
				Les sondes
				Le marquage
				La multifluorescence
				L'hybridation ( e-figure  7.3)
				La microscopie en épifluorescence
					Principe général
					La multifluorescence
				La limite de la technique de FISH
		L'hybridation génomique comparative sur réseau d'ADN ou CGH-array
			Un peu d'histoire
			Principe
			Une variante : les puces à SNP ( e-figure  7.7)
		Cytogénétique moléculaire, applications cliniques
			La FISH
				La FISH sur métaphase : un complément du caryotype
					Le diagnostic cytogénétique des syndromes microdélétionnels
					Le diagnostic d'anomalies chromosomiques récurrentes dans les hémopathies malignes
					Caractérisation d'anomalies chromosomiques détectées par caryotype
					Détection de translocations télomériques cryptiques équilibrées
				La FISH interphasique
					Le diagnostic anténatal des anomalies chromosomiques
					Le diagnostic préimplantatoire (DPI) des anomalies chromosomiques
					La détection des anomalies chromosomiques récurrentes dans les hémopathies malignes
					Le diagnostic des anomalies chromosomiques sur coupes tissulaires
			L'ACPA
				L'ACPA, technique de recherche clinique en pathologie acquise
				L'ACPA: technique de référence pour l'étude des anomalies chromosomiques dans les pathologies constitutionnelles
					Comment interpréter une ACPA ?
					Classification des CNV
						Les CNV bénins
						Les CNV pathogènes
						Les CNV pathogènes avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable
						Les CNV dont la signification clinique est incertaine ( variant of uncertain significance, VOUS)
						Nécessité de vérifier et de caractériser l'anomalie chez le proposant et chez les parents
						Utilisation des bases de données de variants de structure du génome
			ACPA et recherche clinique en pathologie constitutionnelle
				Limites de l'ACPA
		Conclusion : la nouvelle cytogénétique
		Références
		Liste des compléments en ligne
	Chapitre 8. Anomalies cytogénétiques et moléculaires dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides
		Cytogénétique des hémopathies malignes
		Techniques d'étude
		Intérêt clinique de l'analyse génétique dans la prise en charge d'un patient atteint d'hémopathie maligne
			Diagnostic : les anomalies cytogénétiques identifiées sont prises en compte pour la classification des hémopathies malign ...
			Suivi : la cytogénétique permet d'apprécier l'évolution de la maladie et l'efficacité d'un traitement (notion de maladie  ...
			Cytogénétique et classification pronostique
		Perspectives
		Points clés, hémopathies malignes
		Cytogénétique des tumeurs solides
		Techniques d'étude
			Le caryotype
			La FISH
			La CGH-array
		Cytogénétique diagnostique
			Les tumeurs bénignes
			Les sarcomes
			Les carcinomes
		Pronostic
			Les carcinomes
			Le neuroblastome
		Médecine personnalisée
			Amplification de HER2
			Remaniement de ALK ou ROS1
			FGFR1
			Autres
		Points clés, tumeurs solides
		Conclusion générale
		Références
Partie IV. Génétique moléculaire
	Chapitre 9. Anomalies génétiques à l'échelle du gène
		Les différents types de mutations
			Substitution nucléotidique
			Petites délétions ou insertions
			Grandes délétions, duplications ou inversions
			Expansion des triplets
			Mécanismes rares (insertions, conversions géniques, anomalies chromosomiques)
				Insertion de séquences répétées dispersées
				Conversion génique
				Réarrangements chromosomiques
			Mutations de novo, mosaïques germinales et mosaïques somatiques
		Conséquences des mutations
			Perte de fonction
				Mutations affectant la régulation de la transcription
					Anomalies de régulation en cis
					Anomalies de régulation en trans
				Mutations affectant la maturation du prémessager en ARNm
				Mutations affectant la traduction
			Gain de fonction
				Effet dominant négatif
				Acquisition d'une nouvelle fonction
				Surexpression
				Modification des propriétés fonctionnelles, production d'une protéine toxique
			Le gain et la perte de fonction du même gène induisent des phénotypes différents
				Exemple du gène RET
		Unicité ou diversité des mutations
			Mutation unique
			Mutations prépondérantes
			Mutations hétérogènes
		Interprétation des variations identifiées
			Ségrégation
			Fréquence du variant
			Prédiction des effets du variant sur la fonction protéique
			Conservation interespèces
			Données expérimentales
		Conclusion
		L'essentiel de la question
		Liste des compléments en ligne
	Chapitre 10. Principales techniques d'analyse des anomalies génétiques à l'échelle du gène
		Techniques d'analyse des acides nucléiques : les outils de base
		Extraction des acides nucléiques
		Les enzymes de restriction
		Les polymérases
		ADN polymérases ADN dépendantes
		ADN polymérases ARN dépendantes : transcriptases inverses
		L'électrophorèse
		Le Southern blot
		Le Northern blot
		PCR, RT-PCR
		La PCR en temps réel : application de la PCR à l'analyse quantitative
		Séquençage par méthode de Sanger
		Pyroséquençage
		Application à l'analyse moléculaire : l'identification des mutations
			Méthodes d'identification des mutations ponctuelles
				Détection de mutations inconnues
					Séquençage
					Méthodes de pré-screening
						L'électrophorèse sur gel en gradient dénaturant (DGGE)
						L'analyse du polymorphisme de conformation de l'ADN simple brin (SSCP)
						Chromatographie liquide haute performance dénaturante (DHPLC)
						Le clivage chimique des mésappariements
						High resolution melting curve analysis (HRM)
				Détection de mutations connues
					Modification de la carte de restriction : PCR-RFLP
					Techniques basées sur l'amplification et la spécificité de l'hybridation
						Diagnostic direct par hybridation spécifique (ASO, pour allele-specific oligoprobe)
						PCR spécifique d'allèle (ARMS, pour amplification-refractory mutation system)
						Ligation d'oligonucléotide (OLA, pour   oligonucleotide ligation assay)
			Méthodes d'identification des grands réarrangements géniques
				Southern blot
				Utilisation des microsatellites
				Dosage génique par PCR en temps réel
				Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)
				Quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF)
				Hybridation in situ fluorescente (FISH, pour fluorescence in situ hybridization)
				Comparative genomic hybridization array (CGH-array)
		Complément en ligne
	Chapitre 11. Le séquençage de nouvelle génération
		Principe, applications en diagnostic et perspectives
		Introduction
		Principe du séquençage de nouvelle génération
			Principales étapes du processus de séquençage de nouvelle génération permettant la génération de données de séquençage
			Principales étapes d'analyse associées au séquençage de nouvelle génération
			Principales stratégies  du séquençage de nouvelle génération
		Principaux domaines d'application du séquençage de nouvelle génération en génétique médicale
			Analyse ciblée d'un ensemble de gènes (approche « panel de gènes »)
			Séquençage de l'exome
			Séquençage du génome
			Séquençage à très haut niveau de profondeur de lecture
				Recherche de mutations en mosaïque somatique ou à l'état hétéroplasmique
				Diagnostic non invasif
		Perspectives
		Références
		Liste des compléments en ligne
Partie V. Génétique et pratique médicale
	Chapitre 12. Le conseil génétique
		points essentiels
		Les principes du conseil génétique
			À qui s'adresse le conseil génétique ?
				Dans le cadre d'une maladie génétique avec diagnostic clairement établi
				En cas de suspicion d'une maladie génétique sans diagnostic précis
			Quand ?
			Qui doit donner le conseil génétique ?
			Comment ?
				L'enquête génétique constitue la première des étapes du conseil génétique
				Il est indispensable que le généticien puisse être assuré du diagnostic
		Le calcul du risque
			Le risque mendélien est le plus facile à calculer sous réserve d'un diagnostic sans ambiguïté
			On parle de risque empirique lorsque l'estimation repose sur l'observation de données et non sur un modèle théorique
			Le risque conditionnel
		L'information de la parentèle
		La perception du risque
			Notion de pourcentage
			Perception du risque
			Prise de décision
			Le diagnostic prénatal et préimplantatoire
		Liste des compléments en ligne
	Complément 12. Conseil génétique : exemple de l'évaluation d'un patient avec une déficience intellectuelle
		Introduction
		Définition de la DI
		Prévalence de la DI
		Étiologies des DI
			Les causes acquises
				Les causes prénatales
				Les causes péri- et post-natales
				Les causes génétiques
					Anomalies chromosomiques visibles sur un caryotype (10  % des cas)
					Anomalies chromosomiques infra-cytogénétiques (5 à 7  %)
					Micro-réarrangements génomiques déséquilibrés variés (10  %)
					Anomalies monogéniques (autour de 20  % ?)
						Gènes liés à l'X
						Gènes autosomiques (dominants et récessifs)
					Mode de transmission non mendélien
		Intérêt du diagnostic étiologique
		Évaluation du diagnostic étiologique
			Étape clinique
				Antécédents familiaux
				Antécédents personnels du patient
				Examen clinique
				Examen neurologique
				Bilan sensoriel
				Psychométrie
		Examens génétiques disponibles pour le bilan étiologique
		Autres examens
			Bilan métabolique
			Bilan malformatif
			Imagerie cérébrale
			Biologie générale
		Stratégie diagnostique
		Conclusion
		Références
	Complément 12. Évaluation du risque en conseil génétique
		Introduction
		Le risque a priori dans les maladies monogéniques
			Maladies autosomiques dominantes
			Maladies autosomiques récessives
			Maladies liées au chromosome X
		Ajustement du calcul de risque : probabilités bayesiennes
			On construit quatre niveaux de probabilités
			Premier exemple : estimation du risque d'hétérozygotie pour une maladie liée à l'X
			Deuxième exemple : analyse bayesienne utilisant les résultats des analyses moléculaires
	Chapitre 13. Génétique clinique : examen de l'enfant porteur d'anomalies du développement
		Introduction
		Les données de l'interrogatoire
		Examen clinique
			Principes généraux
			Aspect général de la face
			Le crâne
			Le front
			La région oculaire
			Le nez
			Le philtrum
			La bouche
			Les oreilles
			Les extrémités
			Le cou et le thorax
			Le reste de l'examen physique
		Les données de l'imagerie
		Conclusion
		Références
		Liste des compléments en ligne
	Chapitre 14. Hétérogénéité des maladies génétiques
		Introduction
		Hétérogénéité allélique
		Hétérogénéité de locus (ou hétérogénéité génétique au sens restreint)
		Pléiotropie ou hétérogénéité phénotypique
		Hétérogénéité de modèles génétiques
		Hétérogénéité génétique dans les modèles multigéniques et multifactoriels
	Chapitre 15. Diagnostic prénatal et préimplantatoire
		Introduction
		Outils du diagnostic prénatal
			Imagerie
				Échographie prénatale
				Radiographies squelettiques et scanner hélicoïdal
				Imagerie par résonance magnétique nucléaire
			Prélèvements de cellules et tissus
				Amniocentèse
				Trophocentèse
				Ponction de sang fœtal
				Diagnostic de sexe ou de rhésus fœtal sur sang maternel
		Indications du diagnostic prénatal
			Dépistage de la trisomie 21
				Dépistage combiné de la trisomie 21 au premier trimestre
				Marqueurs sériques du deuxième trimestre et dépistage séquentiel intégré du deuxième trimestre de la trisomie 21
				Dépistage prénatal non invasif (DPNI) de la trisomie 21
			Antécédent familial d'anomalie chromosomique
			Antécédent d'enfant avec une anomalie chromosomique de novo
			Histoire familiale de maladie monogénique
			Histoire familiale d'une malformation congénitale
			Antécédent de déficience intellectuelle
		Difficultés du diagnostic prénatal
			Résultat chromosomique ambigu après biopsie de trophoblaste
			Découverte d'un remaniement chromosomique en apparence équilibré
			Découverte d'un marqueur chromosomique surnuméraire
			Découverte fortuite d'une anomalie chromosomique
		Interruption médicale de grossesse
		Diagnostic préimplantatoire
		Indications du DPI
			Indications du DPI chromosomique
		Indications du DPI moléculaire
			Diagnostic de sexe dans le cadre d'une maladie récessive liée à l'X
			DPI associé au typage HLA ou DPI-HLA
		Techniques de DPI
			Procédure de FIV
			Méthodes d'analyse génétique du DPI
				Méthodes d'analyse génétique du DPI moléculaire
					Diagnostic indirect et diagnostic direct
					Difficultés du DPI moléculaire
						Risque de perte d'un allèle ( allele drop-out)
						Risque de contamination
						Limite de l'informativité des marqueurs polymorphes
				Méthodes d'analyse génétique du DPI chromosomique
		Liste des compléments en ligne
	Chapitre 16. Dépistage néonatal : éléments à l'usage des cliniciens généticiens
		Principes généraux d'un dépistage de population
		Les programmes de dépistage néonatal en France, leur mode d'organisation
		Les maladies dépistées, leur prise en charge, leur conseil génétique
			La phénylcétonurie (PCU)
				Les formes cliniques et biochimiques
				Le test de dépistage
				La prise en charge thérapeutique
				Le conseil génétique
			L'hypothyroïdie congénitale (HC)
				Les formes cliniques
				Le test de dépistage
				La prise en charge thérapeutique
				Le conseil génétique
			L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21-hydroxylase
				Les formes cliniques des blocs complets en 21-hydroxylases
				Le test de dépistage
				Prise en charge thérapeutique
				Conseil génétique
			La mucoviscidose
				Le test de dépistage
				Prise en charge
				Conseil génétique
				Problèmes éthiques
			La drépanocytose
				Le test de dépistage
				Traitement préventif
				Conseil génétique
				Problèmes éthiques
		Le dépistage des surdités permanentes néonatales
			Organisation du dépistage
			Le test
			La prise en charge
			Conseil génétique
			Les problèmes éthiques
		Les évolutions possibles en France
		Les programmes de dépistage de l'Union européenne et des autres pays
		Références
	Chapitre 17. Le diagnostic présymptomatique dans les maladies neurodégénératives héréditaires à début tardif
		Diagnostic présymptomatique et médecine prédictive
		Règles éthiques et recommandations
		Structure et objectifs de la démarche
		Expérience dans la MH
			Attitudes des sujets à risque
			Caractéristiques des candidats
			Risque a priori des candidats
			Données sociodémographiques
			Motivations des candidats
			Résultats et conséquences du DPS
		Extension aux autres maladies neurodégénératives héréditaires
			Maladies de sévérité comparable à la MH
			Maladies moins sévères que la MH ou avec bénéfice médical
			Particularités du DPS chez les mineurs
		Conclusion
		Références
	Chapitre 18. Dispositions législatives entourant la pratique des tests génétiques
		Introduction
			À propos des droits de la personne
			À propos de la génétique
		Principes généraux pour la pratique des tests génétiques
			Primauté de l'individu sur la société
			Partage de l'information au sein de la famille
			Droit à l'information
			Recueil du consentement   par écrit
			Protection des personnes incapables de consentir
			Droit de ne pas savoir
			Utilité clinique et qualité des tests
			Droit à un suivi médical individualisé et au conseil génétique
			Respect de la confidentialité et de la vie privée
			L'égalité d'accès aux soins
		Encadrements spécifiques
			En raison de la dimension familiale
			L'information familiale : devoir moral ou obligation légale envers les apparentés ?
			En raison de la dimension prédictive
			Le diagnostic présymptomatique  : pour un encadrement des pratiques
			En médecine fœtale et reproductive
			Les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN)
				Encadrement juridique du diagnostic prénatal (L.2131-1 à 3 et L.2213.1 à 3 du CSP)
				L'encadrement juridique du diagnostic préimplantatoire (L.2131-4 du CSP)
		Conclusion
	Chapitre 19. Enjeux éthiques, juridiques et psychologiques en génétique médicale
		Introduction
		À propos de la génétique appliquée au diagnostic prénatal et préimplantatoire
			Définition
			La question de l'eugénisme
			Les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN)
		À propos des approches d'exploration globale du génome
			Du bon usage des techniques d'exploration du génome en situation de diagnostic : limiter l'incertitude et informer au ...
				Limiter l'incertitude
				Informer en situation d'incertitude
			Tout ce qui est faisable doit-il nécessairement être fait, dans quels buts et avec quels « effets secondaires collatéraux ...
		Conclusion
	Chapitre 20. Maladies génétiques fréquentes de transmission non mendélienne : les maladies mitochondriales
		La mitochondrie
		La chaîne respiratoire
		Le génome mitochondrial
		Les maladies mitochondriales
			Présentations cliniques ( tableau 20.1)
			Investigation métabolique
			Investigation enzymologique
			Investigation histologique
		Génétique des maladies mitochondriales
			Mutations de l'ADN mitochondrial ( tableau 20.2)
				Mutations ponctuelles de l'ADNmt
				Délétions de l'ADNmt
				Déplétion de l'ADNmt
			Mutations de gènes nucléaires ( tableau 20.3)
				Gènes de structure des sous-unités de la chaîne respiratoire
				Gènes d'assemblage de la chaîne respiratoire
				Gènes impliqués dans la stabilité de l'ADNmt
					Anomalies quantitatives de l'ADNmt (déplétions)
					Anomalies qualitatives de l'ADNmt (délétions multiples)
				Anomalies de synthèse des protéines mitochondriales
			Exploration moléculaire : intérêt du séquençage de nouvelle génération
		Conclusion
		Références
	Chapitre 21. Maladies génétiques fréquentes de transmission non mendélienne : l'empreinte génomique parentale et maladies asso
		Introduction
		Gènes soumis à empreinte
			Caractéristiques génétiques et épigénétiques des gènes soumis à empreinte
				Caractéristiques des régions des gènes soumis à empreinte
				Méthylation
				Profils de réplication
				Recombinaisons méiotiques
			Nature de l'empreinte génomique
		Cycle de l'empreinte au cours de la vie
			Effacement de l'empreinte
			Apposition de l'empreinte
			Maintien de l'empreinte
		Mécanismes de lecture de l'empreinte
			Méthylation du promoteur
			Longs ARN non codants antisens
			Enhancers et séquences frontières
			Silencers
		Évolution
		Épimutations, clonage et reprogrammation
			Épimutations
			Clonage et reprogrammation
		Empreinte parentale et pathologies humaines
			Syndrome de Prader-Willi et syndrome d'Angelman
				Phénotypes
				Mécanismes génétiques
					Grandes délétions chromosomiques
					Disomies uniparentales
					Mutations géniques
					Translocations chromosomiques
					Mutations des centres de l'empreinte
			Syndrome de Wiedemann-Beckwith et syndrome de Silver-Russell
				Phénotypes
				Gènes situés dans la région 11p15
				Mécanismes génétiques
					Anomalies de l'empreinte de la région 11p15
					Mutations géniques
					Disomies uniparentales partielles
					Remaniements chromosomiques
			Pathologie tumorale
			Fonctions des gènes soumis à empreinte parentale
		Perspectives
			Liste des compléments en ligne
		Références
	Chapitre 22. Maladies génétiques fréquentes de transmission non mendélienne : les maladies associées aux mutations dynamiques
		Les mutations dynamiques: généralités
			Syndrome de l'X Fragile (FXS), syndrome tremblement-ataxie associé à l'X fragile ( fragile X-associated tremor ataxia sy ...
				Clinique, génétique et mécanisme pathologique
					Syndrome de l'X fragile (FXS)
					Syndrome tremblement-ataxie et insuffisance ovarienne primaire associés à l'X fragile
				Diagnostic et conseil génétique
				Prise en charge
			L'ataxie de Friedreich
				Clinique, génétique et mécanisme pathologique
				Diagnostic et conseil génétique
				Prise en charge
			Maladies à expansion de polyglutamine
				Clinique, génétique et mécanisme pathologique
				Diagnostic et conseil génétique
				Prise en charge
			Myotonies dystrophiques DM1 et DM2
				Clinique, génétique et mécanisme pathologique
				Diagnostic et conseil génétique
				Prise en charge
			Une expansion instable d'une répétition hexanucléotide (GGGGCC), cause génétique la plus fréquente de forme familiale de sc ...
				Clinique, génétique et mécanisme pathologique
				Diagnostic et conseil génétique
				Prise en charge
		Complément en ligne
	Chapitre 23. Oncogénétique
		Introduction
			Le cancer, une maladie génétique très particulière
			Cancers sporadiques et cancers héréditaires
			Bases moléculaires de la transformation maligne
		L'oncogénétique en pratique
			Quand évoquer une forme héréditaire de cancer ?
			Déroulement des consultations d'oncogénétique
		Les cancers du sein et de l'ovaire héréditaires
			Épidémiologie, déterminisme génétique
			Les gènes BRCA1 et BRCA2
			Caractéristiques des cancers du sein associées aux mutations des gènes BRCA
			Caractéristiques des cancers de l'ovaire associées aux mutations des gènes BRCA
			Autres risques tumoraux associés aux mutations des gènes BRCA
			Prise en charge médicale des familles avec mutation des gènes BRCA
			Les nouveaux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP
		Le cancer colorectal héréditaire
			Épidémiologie, déterminisme génétique
			Définition nosologique du syndrome de Lynch
			L'altération du système MMR de réparation de l'ADN
			De la mutation constitutionnelle d'un gène MMR à l'instabilité microsatellitaire au phénotype RER et du phénotype RER au ca ...
			Caractéristiques des tumeurs colorectales dans le syndrome de Lynch
			Caractéristiques des cancers de l'endomètre dans le syndrome de Lynch
			Stratégie diagnostique du syndrome de Lynch
			Prise en charge médicale des patients porteurs d'une altération constitutionnelle d'un gène MMR
	Chapitre 24. Bases de données et outils bioinformatiques utiles en génétique
		Introduction
		Les bases de données
			Bases de données de séquences
			Bases de données de variants
				Bases de données spécifiques de populations
				Bases de données spécifiques de maladies
				Bases de données spécifiques de gènes
		Outils bioinformatiques utiles en génétique
			Séquençage Sanger
			Séquençage NGS
			Les outils de prédiction du caractère pathogène des mutations
				Les outils de prédiction du caractère pathogène des mutations introniques
				Les outils de prédiction du caractère pathogène des mutations exoniques
		Conclusion
		Références
	Chapitre 25. Perspectives thérapeutiques en génétique médicale
		Introduction
		Approches pharmacologiques pour les maladies monogéniques
			Notions générales
			Les enzymothérapies substitutives
			Approches pharmacologiques ciblant directement les anomalies génétiques causales
		La thérapie cellulaire
			Définition et notions générales
			Différents types de cellules-souches utilisables pour la thérapie cellulaire
				Cellules-souches embryonnaires
				Cellules-souches pluripotentes induites  (IPS)
				Cellules-souches adultes
		La thérapie génique
			Définition et notions générales
			Transfert de gène et vecteurs de thérapie génique
			Principales stratégies de thérapie génique
				Thérapie génique basée sur le transfert d'un « transgène »
				Thérapie génique par modulation de l'expression
			Thérapie génique in vivo et ex vivo
		Conclusion
		Complément en ligne
	Chapitre 26. La pharmacogénétique
		La pharmacogénétique  : définition
		La pharmacogénétique, un peu d'histoire
		Applications de la pharmacogénétique
			Pharmacogénétique des enzymes du métabolisme des médicaments
			Pharmacogénétique des accidents immunoallergiques médicamenteux
			Pharmacogénétique des cibles des médicaments
				En génétique constitutionnelle
				En génétique somatique
Partie VI. Complément ECN
	Chapitre 27. Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos d'une maladie chromosomique : la trisomie 21
		Incidence
		Signes cliniques après la naissance
			À la naissance
			Complications et évolution
				Malformations
				Développement psychomoteur et comportement
				Croissance et endocrinologie
				Hématologie et cancérologie
				Immunologie et infectiologie
				ORL
				Apnées du sommeil
				Orthopédie
				Neurologie
				Ophtalmologie
				Stomatologie
				Gastroentérologie
				Dermatologie
				Vieillissement et espérance de vie
		Aspects génétiques
			Mécanisme
			Conseil génétique (voir chapitre 12, « Conseil génétique »)
				T21 libre et homogène ou T21 libre et en mosaïque
				T21 non libre (par translocation ou inversion…)
				Pour une personne porteuse de trisomie 21
		Traitement
			Accompagnement kinésithérapique
			Accompagnement psychomoteur
			Accompagnement orthophonique
			Accompagnement psychologique
				La famille
				La construction de la personne
			Accompagnement éducatif
			Autodétermination
			Les maisons départementales des personnes handicapées (MDPH)
		Dépistage prénatal (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
			Les marqueurs sériques (MS) du risque de T21
			La clarté de la nuque du fœtus
			En pratique
			Le diagnostic non invasif sur sang maternel (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
			Le caryotype fœtal (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
			Les signes échographiques de T21 après le premier trimestre (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoir ...
			Après le diagnostic prénatal
		Conclusion
	Chapitre 28. Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos d'une maladie génétique : la mucoviscidose
		Introduction
		Le gène CFTR et ses mutations
		Les classes de mutations (voir chapitre 9, « Anomalies génétiques à l'échelle du gène »)
		Les relations génotype/phénotype
		Apport de la connaissance du gène au diagnostic de la mucoviscidose
		Le dépistage néonatal de la mucoviscidose (voir  chapitre 16, « Dépistage néonatal : éléments à l'usage des cliniciens ...
		Le conseil génétique (voir  chapitre 12, « Conseil génétique »)
			Prise en charge des couples à risque de 1/4
			Couples à risque de 1/2
			Couples à risque a priori de 1/120
		Le diagnostic de mucoviscidose au cours de la grossesse (voir  chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
		La prise en charge des couples confrontés à un problème de stérilité par absence de canaux déférents
		Les pathologies associées à des dysfonctionnements de la protéine CFTR (CFTR-RD)
		Les espoirs thérapeutiques (voir chapitre 25, « Perspectives thérapeutiques en génétique médicale »)
		Conclusion
			Liste des compléments en ligne
		Références
	Chapitre 29. Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos d'une maladie d'instabilité : le syndrome de l'X fragile
		Introduction
		Particularités du mode de transmission
		Pathologie moléculaire
		Phénotype du syndrome de l'X fragile (voir chapitre 13, « Génétique clinique ; Examen de l'enfant porteur d'anomalies ...
			Chez les garçons
			Chez les filles et les femmes conductrices
		Diagnostic génétique (voir chapitre 10, « Principales techniques d'analyse des anomalies génétiques à l'échelle du gè ...
		Les atteintes associées aux prémutations du gène FMR1
			Le FXTAS
			Les troubles du neurodéveloppement
			L'insuffisance ovarienne prématurée
		Le conseil génétique (voir le chapitre 12, « Conseil génétique »)
		Le diagnostic prénatal et préimplantatoire (voir chapitre 15, « Diagnostic prénatal et préimplantatoire »)
		Conclusion
		Références
		Complément en ligne
Partie VII. Corrigé
	Chapitre 30. Corrigé des entraînements
		Entraînement 1
			Chapitre 1
		Entraînement 2
			Chapitre 2
		Entraînement 3
			Chapitre 3
				Le projet « Génome humain »
				ADN codant et non codant dans le génome humain
				Polymorphisme du génome humain
		Entraînement 4
			Chapitre 4
		Entraînement 5
			Chapitre 5
		Entraînement 6
			Chapitre 6
		Entraînement 7
			Chapitre 7
		Entraînement 8
			Chapitre 8
				Hémopathies malignes
				Tumeurs solides
				Divers
		Entraînement 9
			Chapitre 9
		Entraînement 10
			Chapitre 10
		Entraînement 11
			Chapitre 11
		Entraînement 12
			Chapitre 12
		Entraînement 13
			Chapitre 13
		Entraînement 14
			Chapitre 14
		Entraînement 15
			Chapitre 15
		Entraînement 16
			Chapitre 16
		Entraînement 17
			Chapitre 17
		Entraînement 18
			Chapitre 18
		Entraînement 19
			Chapitre 19
		Entraînement 20
			Chapitre 20
		Entraînement 21
			Chapitre 22
		Entraînement 22
			Chapitre 23
		Entraînement 23
			Chapitre 25
		Entraînement 24
			Chapitre 26
		Entraînement 25
			Chapitre 27
		Entraînement 26
			Chapitre 28
		Entraînement 27
			Chapitre 29
	Postface
Index
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