Genome Instability in Cancer Development

تحقیقات در دهه‌های گذشته اساس ژنتیکی سرطان را کاملاً مشخص کرده است. به طور خاص، مطالعات بر روی ویروس‌های تومور حیوانی و بازآرایی‌های کروموزومی در تومورهای انسانی برای شناسایی به اصطلاح «پرتوآنکوژن‌ها» و «ژن‌های سرکوب‌کننده تومور» که تنظیم‌زدایی آن‌ها سرطان‌زایی را ترویج می‌کند، هماهنگ شده‌اند. این یافته های مهم نه تنها وقوع تومورهای ارثی خاص را توضیح می دهند، بلکه زمینه را برای توسعه داروهای ضد سرطانی که به طور خاص انکوژن های فعال شده را هدف قرار می دهند، فراهم می کنند. با این حال، علیرغم پیشرفت فوق‌العاده در جهت روشن کردن مسیرهای سیگنالینگ کلیدی درگیر در سرطان‌زایی، اکثر سرطان‌ها همچنان از درمان‌های موجود در حال حاضر دوری می‌کنند. این به عنوان یادآوری است که «سرطان» یک بیماری فوق‌العاده پیچیده است: اگرچه برخی از سرطان‌های سیستم خون‌ساز تنها تعداد محدودی از ناهنجاری‌های کروموزومی مشخص را نشان می‌دهند، اغلب تومورهای جامد تعداد بی‌شماری از تغییرات ژنتیکی و ناهمگنی ژنتیکی قابل‌توجهی را نشان می‌دهند. تصور می‌شود که این منعکس‌کننده صفتی است که معمولاً از آن به عنوان «بی‌ثباتی ژنوم» یاد می‌شود، به طوری که هیچ دو سرطانی هرگز تغییرات ژنتیکی مشابهی را نشان نمی‌دهند. انحرافات عددی و ساختاری کروموزوم به عنوان نشانه بارز تومورهای انسانی برای بیش از یک قرن شناخته شده بود. با این حال، علل و پیامدهای این انحرافات هنوز به طور کامل قابل درک است. به طور خاص، این سوال که چگونه بی ثباتی ژنوم بر توسعه سرطان های انسانی تأثیر می گذارد، همچنان بحث های شدیدی را برانگیخته است.

Research over the past decades has firmly established the genetic basis of cancer. In particular, studies on animal tumour viruses and chromosome rearrangements in human tumours have concurred to identify so-called ‘proto-oncogenes’ and ‘tumour suppressor genes’, whose deregulation promotes carcinogenesis. These important findings not only explain the occurrence of certain hereditary tumours, but they also set the stage for the development of anti-cancer drugs that specifically target activated oncogenes. However, in spite of tremendous progress towards the elucidation of key signalling pathways involved in carcinogenesis, most cancers continue to elude currently available therapies. This stands as a reminder that “cancer” is an extraordinarily complex disease: although some cancers of the haematopoietic system show only a limited number of characteristic chromosomal aberrations, most solid tumours display a myriad of genetic changes and considerable genetic heterogeneity. This is thought to reflect a trait commonly referred to as ‘genome instability’, so that no two cancers are ever likely to display the exact same genetic alterations. Numerical and structural chromosome aberrations were recognised as a hallmark of human tumours for more than a century. Yet, the causes and consequences of these aberrations still remain to be fully understood. In particular, the question of how genome instability impacts on the development of human cancers continues to evoke intense debate.