Genetic Instability and Tumorigenesis

M. B. KASTAN سرطان یک بیماری ناشی از تغییرات ژن های سلولی است که باعث تغییرات فی نوتیپی در سلول های سوماتیک می شود. معمولاً وقتی به بیماری های ژنتیکی فکر می کنیم، به ارث بردن یک یا دو ژن غیر طبیعی از والدین خود فکر می کنیم و این ناهنجاری های ژنی باعث ایجاد فنوتیپ بیماری می شوند. در مقابل، در اکثر سرطان‌ها، چنین ناهنجاری‌های ژنی ارثی را نمی‌توان شناسایی کرد (که به این معنی نیست که وجود ندارند) و هیچ سابقه خانوادگی آشکاری وجود ندارد که حاکی از وجود یک بیماری ارثی باشد. اکثریت قریب به اتفاق ژن‌هایی که در سلول‌های سرطانی تغییر می‌کنند، از طریق خط زایا منتقل نمی‌شوند، بلکه در طول زندگی فرد در سلول‌های سوماتیک غیرطبیعی می‌شوند. بنابراین، سوال مهمی که مطرح می شود این است که "این تغییرات ژنتیکی چگونه در سلول های سوماتیک رخ می دهد؟" داده های اپیدمیولوژیک نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض مواد سرطان زا محیطی به پیدایش حداقل 80 درصد از سرطان های انسانی کمک می کند (DOLL و PETO 1981). بنابراین، طبیعی است که مشکوک شویم که تغییرات ژنتیکی در سلول‌های سوماتیک که به فنوتیپ تبدیل‌شده کمک می‌کنند، از آسیب DNA ناشی از چنین مواجهه‌هایی ناشی می‌شوند. بنابراین، درک چگونگی واکنش سلول‌ها به عوامل آسیب‌رسان به DNA احتمالاً جزء مهمی از درک ما از پیدایش تومورهای انسانی است.

M. B. KASTAN Cancer is a disease resulting from alterations of cellular genes which cause phe­ notypic changes in somatic cells. Usually, when we think about genetic diseases, we think about inheriting one or two abnormal genes from our parents and these gene abnormalities confer the disease phenotype. In contrast, in the majority of cancers, no such inherited gene abnormalities can be identified (which does not mean that they do not exist) and there is no obvious family history suggesting an inherited disease. The vast majority of genes which are altered in the cancer cells are not transmitted through the germ line, but rather become abnormal in somatic cells sometime during the lifetime of the individual. Thus, the critical question which arises is "how do these genetic changes occur in somatic cells?". Epidemiologic data suggest that exposure to environmental carcinogens con­ tributes to the genesis of at least 80% of all human cancers (DOLL and PETO 1981). Thus, it is natural to suspect that the genetic changes in somatic cells which con­ tribute to the transformed phenotype arise from DNA damage caused by such exposures. Therefore, understanding how cells respond to DNA-damaging agents is likely to be an important component of our understanding of the genesis of human tumors.