DNA Methylation and Cellular Differentiation

در سال 1977 یک پیشنهاد کمک مالی نوشتم که در آن برای مطالعه الگوهای رشدی در متیلاسیون آنزیمی DNA در یوکاریوتها درخواست دادم. یکی از بخش‌های پیشنهاد، سنجش سلول‌ها در مراحل مختلف رشد جنینی برای نگهداری و فعالیت متیلاز نوع de novo بود. به جز یک استثنا، داوران، احتمالاً زیست شناسان رشد، توصیه کردند که این کار مورد حمایت قرار نگیرد، زیرا هیچ مدرکی مبنی بر اینکه متیلاسیون در تنظیم ژن یوکاریوتی نقشی ایفا می کند وجود ندارد. گذشته از اثبات اینکه ایده های نوآورانه به ندرت می توانند برای رقابت موفقیت آمیز برای کمک های مالی مورد استفاده قرار گیرند، تردید زیست شناسان نسبت به متیلاسیون به عنوان یک مکانیسم نظارتی حتی در میان برخی از کسانی که این مشکل را بررسی می کنند، گسترده بوده و هنوز هم هست. این یک وضعیت سالم برای همه دیدگاه ها است که باید به مشکلی با چنین اهمیتی رسیدگی شود. با این حال، انکار وجوه برای بررسی یک مشکل به دلیل اینکه قبلاً نظری بدون مدرک داشته است، به سختی قابل ستایش است. شک و تردید زیاد در مورد اهمیت متیلاسیون DNA تا حدی مبتنی بر شواهدی است که نشان می دهد در مگس سرکه، ارگانیسم مورد علاقه برای مطالعات ژنتیکی و تکاملی، وجود ندارد یا بسیار کم استفاده می شود. در حال حاضر شک کمی وجود دارد که متیلاسیون سیتوزین در سایت‌های خاص CpG می‌تواند به طور قابل توجهی بر رونویسی توالی‌های 3' به دوتایی متیله تأثیر بگذارد. اینکه چگونه این مهار عمل می کند و تا چه حد در سلول ها استفاده می شود هنوز قابل بحث است.

In 1977 I wrote a grant proposal in which I applied to study developmental patterns in enzymatic methylation of DNA in eukaryotes. One part of the proposal was to assay cells at different embryonic developmental stages for maintenance and de novo type methylase activity. With one exception the referees, probably developmental biologists, recommended that the work not be supported because there was no evidence that methylation plays any role in eukaryotic gene regulation. Aside from proving that innovative ideas can seldom be used to successfully compete for grant funds, the skepticism of biologists toward methylation as a regulatory mechanism was, and still is, widespread even among some of those who investigate the problem. That is a healthy situation for all points of view should be brought to bear on a problem of such importance. However, to deny funds to investigate a problem because one has already formed an opinion without evidence is hardly commendable. The great skepticism about the significance of DNA methylation is based in part on the evidence that it is absent or very little used in Drosophila, a favorite organism for genetic and developmental studies. There now remains little doubt that methylation of cytosine in certain CpG sites can strikingly affect the transcription of sequences 3' to the methylated doublet. How this inhibition operates and to what extent it is utilized in cells is still debatable.