Clinical Pharmacology

Front Cover......Page 1
Inside Front Cover......Page 2
Half title page......Page 3
Dedication......Page 4
Clinical Pharmacology......Page 5
Copyright Page......Page 6
Table Of Contents......Page 7
Preface......Page 9
Contributors......Page 11
Acknowledgements......Page 15
1 General......Page 17
Synopsis......Page 18
Guide to further reading......Page 20
Some background......Page 21
Drugs can do harm......Page 22
Physician-induced (iatrogenic) disease......Page 23
Two broad categories of risk......Page 24
Whenever a drug is taken a risk is taken......Page 25
Criticisms of modern drugs......Page 26
Negligence and strict and no-fault liability......Page 27
Complementary, alternative and traditional medicine......Page 28
Homoeopathy......Page 30
Placebo medicines......Page 31
Guidelines, ‘essential’ drugs and prescribing......Page 32
Cost-containment......Page 33
Warnings and consent......Page 34
Patient compliance......Page 35
Evaluation of patient compliance.......Page 37
The clinical importance of missed dose(s)......Page 38
The economists’ objective......Page 39
Quality of life......Page 40
Guide to further reading......Page 41
Medicine containers.......Page 42
Percentages, proportions, weight in volume......Page 43
Making a new medicine......Page 44
Proteins as medicines: biotechnology.......Page 46
Antisense approaches.......Page 47
Drug quality......Page 48
Toxicology......Page 49
Ethics and legislation......Page 50
Safety prediction......Page 51
Guide to further reading......Page 52
Experimental therapeutics......Page 53
Ethics of research in humans......Page 54
The ethics of the randomised and placebo-controlled trial......Page 55
Phases of clinical development......Page 56
Therapeutic investigations......Page 58
Therapeutic evaluation......Page 59
Confidence intervals.......Page 60
Types of therapeutic trial......Page 61
Superiority, equivalence and non-inferiority in clinical trials.......Page 62
Blinding.......Page 63
N-of-1 trials......Page 64
Fixed sample size and sequential designs......Page 65
Meta-analysis......Page 66
Relative and absolute risk......Page 67
Observational cohort studies......Page 68
Voluntary reporting.......Page 69
In conclusion......Page 70
Guide to further reading......Page 71
The scope......Page 72
3. Analysing the data......Page 73
Quantitative synthesis (meta-analysis)......Page 74
Cost-effectiveness......Page 75
Cost-effectiveness analysis......Page 76
In conclusion......Page 77
Guide to further reading......Page 78
Basis for regulation......Page 79
Historical background......Page 80
Authorisation for clinical trials in the UK......Page 81
Regulatory review......Page 82
Discussion......Page 83
Decision-taking......Page 84
Complementary and alternative medicine......Page 85
Guide to further reading......Page 86
Nomenclature (names)......Page 87
Convenience.......Page 88
Confusing names.......Page 89
Guide to further reading......Page 90
2 From pharmacology to toxicology......Page 91
Qualitative aspects......Page 92
Partial agonists.......Page 93
Enzymes......Page 94
Potency......Page 95
Tolerance......Page 96
Passive diffusion......Page 97
pH variation and drug kinetics.......Page 98
The order of reaction or process......Page 99
In practice.......Page 100
Time to reach steady state......Page 101
Plasma concentration has no correlation with effect......Page 102
Absorption......Page 103
Pharmaceutical factors......Page 104
For systemic effect.......Page 105
Intramuscular injection......Page 106
Distribution volume......Page 107
Selective distribution......Page 108
Reducing lipid solubility......Page 109
Phase I......Page 110
Enzyme induction......Page 111
Glomerular filtration.......Page 112
Clearance......Page 113
Dosing schedules......Page 114
Prolongation of drug action......Page 115
Interference with self-regulating systems......Page 116
Drug discontinuation syndromes,......Page 117
Prescribing for special risk groups......Page 118
Identifying genetic variation.......Page 119
Summary......Page 120
Distribution.......Page 121
Elimination.......Page 122
Pharmacodynamic......Page 123
Absorption.......Page 124
Clinical importance of drug interactions......Page 125
Interactions other than in the gut.......Page 126
Guide to further reading......Page 127
Background......Page 128
Attribution and degrees of certainty......Page 129
Drug-induced illness......Page 130
Drugs and skilled tasks......Page 131
Genetic constitution......Page 132
Allergy in response to drugs......Page 133
3. Anaphylactic shock (type I)......Page 134
6b. Granulocytopenia (type II, but also pseudo-allergic),......Page 135
Desensitisation......Page 136
Carcinogenesis:......Page 137
Late pregnancy.......Page 138
Male reproductive function......Page 139
Guide to further reading......Page 140
Introduction......Page 141
Resuscitation......Page 142
Supportive treatment......Page 143
Oral adsorbents.......Page 144
Alteration of urine pH and diuresis......Page 145
Psychiatric and social assessment......Page 146
Cyanide......Page 147
Methanol......Page 150
Phenoxy herbicides......Page 151
Specific measures.......Page 152
Guide to further reading......Page 154
Introduction......Page 155
Dependence/abuse liability......Page 156
General patterns of use......Page 157
Prescribing for drug dependence......Page 158
Mortality......Page 159
Drugs and sport......Page 160
Performance enhancement......Page 161
Metabolism.......Page 162
Pharmacodynamics......Page 163
Tolerance......Page 164
Car driving and alcohol......Page 165
Disulfiram......Page 166
Lactation.......Page 167
Tobacco......Page 168
Tobacco dependence......Page 169
Conclusion.......Page 170
Starting and stopping use......Page 171
Experiences with psychodysleptics......Page 172
Pharmacokinetics.......Page 173
Xanthine-containing drinks (see also above)......Page 174
Pharmacodynamics......Page 175
Chronic......Page 176
Route of administration.......Page 177
Chronic overdose......Page 178
Guide to further reading......Page 179
3 Infection and inflammation......Page 181
History......Page 182
How antimicrobials act – sites of action......Page 184
Administer the drug......Page 185
Rapid diagnostic tests.......Page 186
Chemoprophylaxis and pre-emptive suppressive therapy......Page 187
Antimicrobials should be given......Page 188
Resistance......Page 189
Limitation of resistance......Page 190
Antibiotic-associated (or Clostridium difficile-associated) colitis......Page 191
Drugs of choice......Page 192
Guide to further reading......Page 193
Azoles......Page 194
Adverse effects.......Page 195
Broad-spectrum penicillins......Page 196
Ureidopenicillins......Page 197
Pharmacokinetics.......Page 198
Adverse effects.......Page 199
Vancomycin......Page 200
Daptomycin......Page 201
Uses......Page 202
Dose......Page 203
Doxycycline......Page 204
Interactions.......Page 205
Clindamycin,......Page 206
Linezolid,......Page 207
Fosfomycin,......Page 208
Sulfadiazine......Page 209
Quinolones......Page 210
Pharmacokinetics.......Page 211
Polypeptide (polymyxin) antibiotics......Page 212
Guide to further reading......Page 213
Infection of the blood......Page 214
Otitis media......Page 215
Diphtheria......Page 216
Disease that is segmental or lobar......Page 217
Pneumonia due to anaerobic microorganisms......Page 218
Dose regimens......Page 219
Children younger than 5 years......Page 220
Salmonella spp.......Page 221
Infection of the urinary tract......Page 222
Chemoprophylaxis......Page 223
Pelvic inflammatory disease......Page 224
Septic arthritis......Page 225
Principles of antituberculosis therapy......Page 226
Chemoprophylaxis......Page 228
Lymph node tuberculosis.......Page 229
Rifampicin......Page 230
Ethambutol......Page 231
Cycloserine and terizidone......Page 232
Leprosy......Page 233
Bites......Page 234
Guide to further reading......Page 235
Aciclovir......Page 237
Indications.......Page 238
General comments......Page 239
Didanosine......Page 241
Adefovir......Page 242
Rilpivirine......Page 243
Amantadine......Page 244
Valganciclovir......Page 245
Interferons.......Page 246
Systemic mycoses......Page 247
Polyenes......Page 248
Ketoconazole......Page 249
Adverse effects.......Page 250
Griseofulvin......Page 251
Sexual forms......Page 252
Drug-resistant malaria......Page 253
If the patient can swallow......Page 254
General principles......Page 255
Antimalarial drugs and pregnancy......Page 256
Adverse effects......Page 257
Pyrimethamine with dapsone......Page 258
Amoebiasis......Page 259
Notes on drugs for protozoal infections......Page 260
Drugs for helminthic infections......Page 261
Guide to further reading......Page 263
Introduction......Page 264
The adaptive immune response......Page 265
Glucocorticoids......Page 266
Mode of action......Page 267
Antiplatelet action.......Page 268
Renal.......Page 269
Acute overdose.......Page 270
Adverse effects.......Page 271
Immunomodulatory drugs......Page 272
Interactions.......Page 274
Sirolimus......Page 275
Intravenous immunoglobulin......Page 276
Dapsone......Page 277
Etanercept......Page 278
Adverse effects......Page 279
Osteoarthritis......Page 280
Febuxostat......Page 281
Rheumatoid arthritis......Page 282
Systemic lupus erythematosus......Page 283
Guide to further reading......Page 284
Dermal pharmacokinetics......Page 285
Ointments......Page 286
Counterirritants and rubefacients......Page 287
Actions.......Page 288
Choice.......Page 289
Sunscreens (sunburn and photosensitivity)......Page 290
Photoallergy,......Page 291
Cutaneous drug reactions......Page 292
Drug-specific rashes......Page 293
Psoriasis......Page 294
Folic acid antagonists,......Page 298
Urticaria......Page 299
Superficial bacterial infections,......Page 300
Guide to further reading......Page 301
4 Nervous system......Page 303
Definition of pain......Page 304
Nociception......Page 305
Classification of clinical pain......Page 306
Pharmacotherapy......Page 307
Acetaminophen (Paracetamol)......Page 308
Opioid pharmacodynamics......Page 309
Central nervous system......Page 310
Opioid pharmacokinetics......Page 311
Diamorphine......Page 312
Fentanyl......Page 313
Mixed agonist-antagonist opioid analgesics......Page 314
Choice of opioid analgesic......Page 315
Tolerance......Page 316
Neuroleptics......Page 317
Anticonvulsants......Page 318
Ziconotide......Page 319
Management of migraine......Page 320
Ergotamine......Page 321
Other drugs used in migraine prevention......Page 322
Guide to further reading......Page 323
General anaesthesia......Page 324
Induction......Page 325
Pharmacology of anaesthetics......Page 326
Dosage and administration.......Page 327
Halothane......Page 328
Cardiovascular system.......Page 329
Uses.......Page 330
Neuromuscular blocking drugs......Page 331
Neostigmine......Page 332
Dantrolene......Page 333
Prolongation of action by vasoconstrictors......Page 334
Opioid analgesics......Page 335
Lidocaine......Page 336
Spinal anaesthesia......Page 337
Malignant hyperthermia......Page 338
Guide to further reading......Page 339
Drug therapy in relation to psychological treatment......Page 340
Antidepressant drugs......Page 341
Mechanism of action......Page 343
Therapeutic efficacy......Page 344
Mode of use......Page 345
Augmentation......Page 347
Duloxetine......Page 348
Monoamine oxidase inhibitors......Page 349
Symptoms......Page 350
St John’s wort......Page 351
Classification......Page 352
Mechanism of action......Page 353
Pharmacokinetics......Page 354
Long-acting depot injections......Page 355
Tardive dyskinesia......Page 357
‘Atypical’ antipsychotics......Page 358
Mood stabilisers......Page 359
Monitoring.......Page 360
‘Atypical’ antipsychotics......Page 361
Panic disorder (PD)......Page 362
Post-traumatic stress disorder (PTSD)......Page 365
Treatment.......Page 366
General comments about treating anxiety disorders (Table 20.7)......Page 367
Drugs for insomnia......Page 368
The GABAA–benzodiazepine receptor complex......Page 369
Withdrawal......Page 370
Interactions.......Page 371
Other drugs that act on the GABAA-benzodiazepine receptor......Page 372
Sleep-related breathing disorders......Page 373
REM behaviour disorder......Page 374
Drugs for Alzheimer’s disease (dementia)......Page 375
Drugs in attention deficit/hyperactivity disorder......Page 376
Guide to further reading......Page 379
Pathology and seizure types......Page 381
Practical guide to antiepilepsy drugs......Page 382
Failure to respond......Page 383
Pregnancy and epilepsy......Page 384
Status epilepticus......Page 385
Enhancement of gamma-aminobutyric acid (GABA) transmission.......Page 386
Uses.......Page 387
Saturation kinetics.......Page 389
Lacosamide......Page 390
Gabapentin......Page 391
Perampanel......Page 392
Objectives of therapy......Page 393
Pre-empting and treating levodopa-induced motor complications.......Page 394
Levodopa and dopa decarboxylase inhibitors......Page 395
Adverse effects.......Page 396
Non-ergot dopamine agonists......Page 397
Entacapone......Page 398
Amantadine......Page 399
Drug-induced dystonic reactions are seen:......Page 400
Multiple sclerosis......Page 401
Oral disease-modifying drugs......Page 402
Corticosteroid......Page 403
Tetanus......Page 404
Guide to further reading......Page 405
5 Cardiorespiratory and renal systems......Page 407
Direct-acting (receptor agonists)......Page 408
Parasympathetic division.......Page 409
Other choline esters......Page 410
Physostigmine......Page 411
Typical features......Page 412
Myasthenia gravis......Page 413
Excessive dosing......Page 414
Atropine......Page 415
Other antimuscarinic drugs......Page 416
Flavoxate......Page 417
Guide to further reading......Page 418
By mode of action......Page 419
Interactions of sympathomimetics......Page 420
Effects of a sympathomimetic......Page 421
Adverse effects......Page 423
Accidental overdose......Page 424
Salbutamol (see also Asthma)......Page 425
Definition.......Page 426
Septic shock......Page 427
Chronic orthostatic hypotension......Page 428
Detrusor relaxation for urinary frequency, urgency and urge incontinence......Page 429
Guide to further reading......Page 430
Hypertension: how drugs act......Page 431
Organic nitrates......Page 432
Glyceryl trinitrate (see also above)......Page 433
Indications for use......Page 434
Verapamil......Page 435
Cardiac failure......Page 436
ACE inhibitors:......Page 437
Interactions.......Page 438
Nicorandil......Page 439
Adrenoceptor-blocking drugs......Page 440
Phenoxybenzamine......Page 441
β-Adrenoceptor selectivity......Page 442
Cardiovascular uses:......Page 444
Adverse reactions due to β-adrenoceptor blockade......Page 445
Pharmacokinetic.......Page 446
Labetalol......Page 447
Clonidine......Page 448
For long-term prophylaxis:......Page 449
An overview......Page 450
Drugs for secondary prevention......Page 451
Threshold and targets for treatment......Page 452
Drug therapy......Page 453
Diuretics and potassium.......Page 454
Treatment.......Page 455
Surgical anaesthesia......Page 456
Idiopathic (primary) pulmonary arterial hypertension (PAH).......Page 457
Control of blood pressure......Page 458
Some physiology and pathophysiology......Page 459
Definition of chronic heart failure......Page 460
Haemodynamic aims of drug therapy......Page 461
ACE inhibitors and angiotensin receptor II blockers (ARBs)......Page 462
Chronic heart failure......Page 463
Guide to further reading......Page 465
Objectives of treatment......Page 467
Classification of antiarrhythmic drugs......Page 468
Principal drugs by class......Page 469
Mexiletine......Page 471
β-Adrenoceptor antagonists......Page 472
Dronedarone......Page 473
Calcium channel blockers......Page 474
Adverse effects.......Page 475
The vagus nerve......Page 476
Paroxysmal supraventricular (AV re-entrant or atrial) tachycardia......Page 477
What management options are available?......Page 479
Additional treatments in persistent atrial fibrillation.......Page 480
Atrial tachycardia with variable AV block......Page 481
Long QT syndromes......Page 482
Guide to further reading......Page 483
Lipid disorders......Page 484
Secondary lipoprotein disorders......Page 486
Management......Page 487
Statins......Page 489
Anion-exchange resins (bile acid sequestrants)......Page 490
Nicotinic acid and derivatives......Page 491
Volanesorsen......Page 492
Guide to further reading......Page 493
Proximal convoluted tubule......Page 495
Loop of Henle......Page 496
Osmotic diuretics,......Page 497
Adverse effects......Page 498
Amiloride......Page 499
Hepatic ascites......Page 500
Hyperkalaemia......Page 501
Calcium homeostasis.......Page 502
High-altitude (mountain) sickness......Page 503
Alkalinisation of urine:......Page 504
Tubule obstruction.......Page 505
Dose adjustment for patients with renal impairment......Page 506
Functional abnormalities......Page 507
Finasteride.......Page 508
Alprostadil......Page 509
Guide to further reading......Page 510
Antitussives that act peripherally......Page 511
Mucolytics......Page 512
Uses......Page 513
Oxygen therapy......Page 514
Histamine antagonism......Page 515
Adverse effects.......Page 516
Some pathophysiology......Page 517
Asthma associated with chronic obstructive pulmonary disease......Page 518
Theophylline,......Page 519
Drug therapy by inhalation......Page 520
Anti-inflammatory agents......Page 522
Immediate treatment......Page 523
Overuse......Page 524
Long-term oxygen therapy......Page 525
Guide to further reading......Page 526
6 Blood and neoplastic disease......Page 527
The coagulation system......Page 528
Vitamin K......Page 529
Use of coagulation factor concentrates......Page 530
Anticoagulant drugs......Page 531
Dose.......Page 532
Gastrointestinal drugs.......Page 533
Dabigatran......Page 534
Heparin......Page 535
Adverse effects.......Page 536
Anticoagulant drugs under development......Page 537
Drugs that promote fibrinolysis......Page 538
Platelet function......Page 539
Ticagrelor.......Page 540
Uses of antiplatelet drugs......Page 541
Guide to further reading......Page 543
Iron......Page 544
Iron deficiency......Page 545
Parenteral iron......Page 546
Anaemia of chronic disease......Page 547
Iron poisoning and acute overdose......Page 548
Vitamin B12 deficiency......Page 549
Management of vitamin B12 deficiency and prophylactic administration......Page 550
Folic acid deficiency......Page 551
Drug-induced haemolytic anaemia......Page 552
Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency......Page 553
Aplastic anaemia......Page 554
Management of PV......Page 555
Adverse effects......Page 556
Guide to further reading......Page 557
Cancer treatments and outcomes......Page 559
Systemic cancer therapy......Page 560
Classes of cytotoxic chemotherapy drugs......Page 561
Carcinogenicity......Page 564
Platinum drugs......Page 565
The selection of drugs......Page 566
Hazards to staff handling cytotoxic agents......Page 567
Breast cancer......Page 568
Immunotherapy......Page 569
Development of anticancer drug therapy......Page 570
Radioimmunotherapy......Page 571
Signal transduction inhibitors......Page 572
Chemoprevention of cancer......Page 573
Uses.......Page 574
Active immunisation during immunosuppressive therapy......Page 575
Guide to further reading......Page 576
7 Gastrointestinal system......Page 577
Gastric acid secretion and mucosal protection......Page 578
NSAIDs: enemies of the gut......Page 579
Pharmacokinetics.......Page 580
Other targets for acid suppression......Page 581
Gastro-oesophageal reflux......Page 582
Use of NSAIDs......Page 583
5-HT3-receptor antagonists......Page 584
Guide to further reading......Page 585
Secretory diarrhoea......Page 586
Drugs that directly increase the viscosity of gut contents......Page 587
Bile acid malabsorption (BAM)......Page 588
Sodium picosulfate......Page 589
Suppositories and enemas......Page 590
Sulfasalazine......Page 591
Biological therapy......Page 592
Azathioprine......Page 593
Irritable bowel syndrome (IBS)......Page 594
Anal fissure......Page 595
Guide to further reading......Page 596
Hepatic blood flow and metabolism......Page 597
Drug-induced liver damage......Page 598
Variceal bleeding......Page 599
Prevention of variceal haemorrhage......Page 600
Subacute bacterial peritonitis......Page 601
Autoimmune hepatitis (AIH)......Page 602
Alcohol-related hepatitis......Page 603
Hepatitis B virus (HBV)......Page 604
Hepatitis D virus (HDV)......Page 605
Hepatitis C virus (HCV)......Page 606
Acute pancreatitis......Page 607
Guide to further reading......Page 608
8 Endocrine system, metabolic conditions......Page 609
Adrenal steroids and their synthetic analogues......Page 610
On organic metabolism......Page 611
Individual adrenal steroids......Page 614
Pharmacokinetics of corticosteroids......Page 615
Adrenal steroids and pregnancy......Page 616
Systemic commencing doses:......Page 617
Chronic primary adrenocortical insufficiency (Addison’s disease)......Page 618
Chronic secondary adrenocortical insufficiency......Page 619
Further specific uses......Page 620
Withdrawal of pharmacotherapy......Page 621
Actions......Page 622
Guide to further reading......Page 623
History of insulin therapy in diabetes......Page 624
Insulin receptors......Page 625
Preparations of insulin (Table 36.1)......Page 626
Dose and injection technique......Page 629
Hypoglycaemia......Page 630
Incretin analogues and mimetics.......Page 631
Biguanides......Page 632
Antidiabetics and cardiovascular outcome studies.......Page 633
Interactions with non-diabetes drugs......Page 634
Type 1 diabetes......Page 635
Potassium.......Page 636
Preventing complications other than by glucose lowering......Page 637
Obesity and appetite control......Page 638
Obesity and diabetes......Page 639
Guide to further reading......Page 640
T4 (levothyroxine).......Page 641
Subclinical hypothyroidism.......Page 642
Mode of action (Fig. 37.1)......Page 643
Pregnancy.......Page 644
Potassium iodate......Page 645
Risks......Page 646
Graves’ ophthalmopathy......Page 647
Amiodarone......Page 648
Biological therapies......Page 649
Guide to further reading......Page 650
Adrenocorticotrophic hormone (ACTH)......Page 651
Growth hormone, somatrophin......Page 652
Prolactin......Page 653
Vasopressin: antidiuretic hormone (ADH)......Page 654
Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)......Page 655
Androgens......Page 656
Adverse effects......Page 657
Pharmacokinetics......Page 658
Post-menopausal hormone replacement therapy (HRT)......Page 659
Clomifene......Page 660
Antiprogestogens......Page 661
Polycystic ovary syndrome (PCOS)......Page 662
The effect on menstruation......Page 663
Relative contraindications......Page 664
Progestogen-only contraception......Page 665
Copper intrauterine devices......Page 666
Endometriosis.......Page 667
Oxytocin......Page 668
Prevention and treatment of uterine haemorrhage......Page 669
Guide to further reading......Page 670
Therapeutic uses......Page 671
Niacin (nicotinic acid, B3)......Page 672
Vitamin D......Page 673
Vitamin D deficiency......Page 675
Adverse effects......Page 676
Hypercalciuria......Page 677
Adverse effects......Page 678
Selective oestrogen-receptor modulator (SERM).......Page 679
Chronic kidney disease – mineral bone disorder (CKD-MBD)......Page 680
Guide to further reading......Page 681
A......Page 683
B......Page 688
C......Page 690
D......Page 694
E......Page 697
F......Page 698
G......Page 699
H......Page 700
I......Page 702
L......Page 704
M......Page 705
N......Page 707
O......Page 709
P......Page 710
R......Page 714
S......Page 715
T......Page 718
V......Page 720
Z......Page 721
Inside Back Cover......Page 723