Application of Peptide-Based Prodrug Chemistry in Drug Development

ویرایش: 1 
نویسندگان: Arnab De (auth.)  
سری: SpringerBriefs in Pharmaceutical Science & Drug Development 
ISBN (شابک) : 9781461448747, 9781461448754 
ناشر: Springer-Verlag New York 
سال نشر: 2013 
تعداد صفحات: 89 
زبان: English 
فرمت فایل : PDF (درصورت درخواست کاربر به PDF، EPUB یا AZW3 تبدیل می شود) 
حجم فایل: 6 مگابایت 

قیمت کتاب (تومان) : 39,000



داروهای ماکرومولکولی (به طور خاص مبتنی بر پپتید) به طور بالقوه می توانند داروهای بسیار مؤثری باشند. با این حال، آنها مدت اثر نسبتا کوتاه و شاخص درمانی متغیری دارند. نمونه ای از این پپتیدها پپتید I شبه گلوکاگون است که به طور بالقوه می تواند به عنوان یک داروی انقلابی برای دیابت استفاده شود. این به این دلیل است که تنها زمانی انسولین را تحریک می کند که سطح گلوکز خون بالا باشد و در نتیجه خطر هیپوگلیسمی را کاهش می دهد (یک ضرر قابل توجه استفاده از انسولین این است که مصرف بیش از حد انسولین تنها قوی ترین علت هیپوگلیسمی تهدید کننده زندگی است). با این حال مدت اثر کوتاه آن (نیمه عمر 2 دقیقه در پلاسما) مانع از استفاده درمانی آن می شود.

در این جلد، استفاده از درمان های جدید مانند GLP1 به عنوان جایگزینی برای داروهای سنتی مبتنی بر انسولین در دیابت شرح داده شده است. کاربرد شیمی پیش داروی مبتنی بر پپتید در تولید دارو مفهوم سنتی پیش داروها را به عنوان "گروه های محافظ غیر سمی تخصصی که به صورت گذرا برای تغییر یا حذف برخی از خواص محدود کننده در مولکول کوچک مادر استفاده می شوند" روشن می کند. (تعریف IUPAC). در ادامه به ارائه بینشی در مورد اینکه چگونه پیش داروها از پپتیدها (به عنوان مثال GLP1) می توانند به طور مناسب برای افزایش نیمه عمر بیولوژیکی، گسترش شاخص درمانی ماکرومولکول ها و بهبود فارماکودینامیک چنین داروها استفاده شوند. نویسنده منطق طراحی پیش‌داروهای پپتیدی، روش‌های مصنوعی و سنجش‌های زیستی را برای بررسی تبدیل پیش دارو به دارو در شرایط درمانی توضیح می‌دهد. پیش‌داروهای توصیف‌شده به آرامی در شرایط فیزیولوژیکی 37 درجه سانتی‌گراد و pH 7.2 به دلیل بی‌ثباتی شیمیایی ذاتی آنها بدون نیاز به شکاف آنزیمی به داروی اصلی تبدیل می‌شوند. استراتژی های دیکتوپیپرازین و دیکتومورفولین (DKP و DMP) برای تبدیل پیش دارو با تأکید ویژه بر انعطاف پذیری شیمیایی که برای توسعه پیش داروها با اقدامات زمان متغیر ارائه می دهد، با جزئیات نشان داده شده است.

این کتاب برای< b>شیمیدان ها، بیوشیمی ها، شیمیدانان دارویی، زیست شناسان و افراد در حرفه پزشکی (پزشکان). ممکن است در کلاس های کارشناسی مورد استفاده قرار گیرد، اما مطمئنا به دانشجویان فوق لیسانس و متخصصان پیشرفته کمک خواهد کرد.

نویسنده از پروفسور ریچارد دیمارچی (استندیفورد اچ. کاکس استاد شیمی و لیندا) سپاسگزار است.

Macromolecular (specifically peptide-based) drugs could potentially be highly effective medicines. However they have a relatively short duration of action and variable therapeutic index. An example of such a peptide is Glucagon-like Peptide I which could potentially be used as a revolutionary drug for diabetes. This is because it stimulates insulin only when the blood glucose level is high thereby reducing the risk of hypoglycemia (a significant disadvantage of using insulin is that an insulin overdose is the single most potent cause of life-threatening hypoglycemia). However it’s short duration of action (half-life of 2 minutes in plasma) precludes its therapeutic use.

In this volume, the use of novel therapeutics like GLP1 as an alternative to tradition insulin-based drugs in diabetes is described. Application of Peptide-Based Prodrug Chemistry in Drug Development elucidates the traditional concept of prodrugs as “specialized non-toxic protective groups used in a transient manner to alter or to eliminate certain limiting properties in the parent small molecule” (IUPAC definition). It goes on to provide insight into how prodrugs of peptides (with GLP1 as an example) could be appropriately used to extend the biological half life, broaden the therapeutic index of macromolecules and improve the pharmacodynamics of such drugs. Author explains the logic behind designing peptide prodrugs, synthetic procedures and bioassays to examine the conversion of the prodrug to the drug under therapeutic conditions. The prodrugs described slowly convert to the parent drug at physiological conditions of 37C and pH 7.2 driven by their inherent chemical instability without the need of any enzymatic cleavage. The diketopiperazine and diketomorpholine (DKP and DMP) strategies for prodrug conversion are demonstrated in detail with special emphasis on the chemical flexibility that it offers to develop prodrugs with variable time actions.

This book will be of useful tochemists, biochemists, medicinal chemists, biologists and people in the medical profession (doctors). It may be used in undergraduate classes but will certainly help post-graduate students and advanced professionals.

The author is grateful to Prof. Richard DiMarchi (Standiford H. Cox Professor of Chemistry and the Linda & Jack Gill Chair in Biomolecular Sciences at Indiana University) for valuable suggestions. The foreword for the book has been written by Prof. Jean Martinez, (Legion d'Honneur awarded by the French Republic; Professor of Chemistry and Medicinal Chemistry of the University of Montpellier, France; and Chairman of European Peptide Society, 2002-2010).

Front Matter....Pages i-xii
Introduction....Pages 1-13
Application of Prodrug Chemistry to GLP-1....Pages 15-21
Experimental Procedures....Pages 23-29
Characterization of Prodrugs....Pages 31-51
Conclusion....Pages 53-60
Back Matter....Pages 61-89