Development of Chemistry-Based Screening Platform for Access to Mirror-Image Library of Natural Products

ویرایش: 1 
نویسندگان: Taro Noguchi (auth.)  
سری: Springer Theses 
ISBN (شابک) : 9789811066221, 9789811066238 
ناشر: Springer Singapore 
سال نشر: 2018 
تعداد صفحات: 89 
زبان: English 
فرمت فایل : PDF (درصورت درخواست کاربر به PDF، EPUB یا AZW3 تبدیل می شود) 
حجم فایل: 4 مگابایت 

قیمت کتاب (تومان) : 49,000



این پایان نامه عمدتاً توسعه یک فرآیند غربالگری را برای یک کتابخانه تصویری آینه ای از محصولات طبیعی کایرال توصیف می کند. این نشان می‌دهد که چگونه با استفاده از پروتئین‌های تصویر آینه‌ای برای غربالگری محصولات طبیعی موجود، ایزومرهای غیرقابل دسترسی آینه‌ای محصولات طبیعی را می‌توان در فرآیند آینه غربال کرد. علاوه بر این، از آنجایی که ایزومرهای آینه ای شامل پروتئین های هدف و محصولات طبیعی عمدتاً با استفاده از سنتز شیمیایی تهیه می شوند، استراتژی غربالگری ارائه شده در اینجا اهمیت شیمی آلی را نشان می دهد.

محصولات طبیعی معمولاً به عنوان منابع ارزشمند برای کشف دارو استفاده می شوند. با این حال، از آنجایی که آنها بیشتر به صورت فرم‌های منفرد انانتیومر تولید می‌شوند، محققان تنها محصولات طبیعی را آزمایش کرده‌اند که دارای یک استریوشیمی موجود در طبیعت هستند. از آنجایی که محصولات طبیعی و انانتیومرهای آنها دارای خواص فیزیکوشیمیایی یکسان و فعالیت های بیولوژیکی متفاوت هستند، ایزومرهای آینه ای محصولات طبیعی نامزدهای امیدوارکننده ای برای منابع دارویی جدید هستند.

در تلاش برای شناسایی عوامل ضد سرطان از کتابخانه تصویر آینه، سنتز پروتئین شیمیایی برخی از انکوپروتئین‌های هدف، MDM2، MDMX و Grb2 و کاربردهای آنها در فرآیند غربالگری آرایه شیمیایی به دست آمد. در طول این فرآیند، انانتیومر NP843، که انانتیومر یک مشتق آلفا توکوفرول است، با موفقیت به عنوان یک مهارکننده تعامل جدید MDM2-p53 شناسایی شد. این نتایج به وضوح نشان می دهد که یک کتابخانه آینه ای از محصولات طبیعی کایرال یک منبع دارویی ارزشمند را نشان می دهد. بر این اساس، استراتژی غربالگری مبتنی بر شیمی که در این پایان نامه توضیح داده شده است، برای طیف وسیعی از شیمیدانان درگیر در شیمی طبیعی، دارویی و مصنوعی بسیار جالب خواهد بود.

This thesis mainly describes the development of a screening process for a mirror-image library of chiral natural products. It demonstrates how, by using mirror-image proteins for the screening of available natural products, unavailable mirror-image isomers of natural products can be screened in a mirror process. Moreover, as mirror-image isomers including target proteins and natural products are mainly prepared by means of chemical synthesis, the screening strategy presented here suggests the importance of organic chemistry.

Natural products are commonly used as valuable resources for drug discovery. However, as they are mostly produced as single enantiomeric forms, researchers have tested o

nly natural products bearing one stereochemistry available in nature. As natural products and their enantiomers have identical physicochemical properties and different biological activities, mirror-image isomers of natural products are promising candidates for novel medicinal resources.

In an effort to identify anticancer agents from the mirror-image library, chemical protein syntheses of some target oncoproteins, MDM2, MDMX and Grb2, and their applications to the chemical array screening process were achieved. In the course of this process the NP843 enantiomer, which is the enantiomer of an α-tocopherol derivative, was successfully identified as a novel MDM2-p53 interaction inhibitor. These results clearly show that a mirror-image library of chiral natural products represents an invaluable medicinal resource. Accordingly, the chemistry-based screening strategy described in this thesis will be of great interest to a broad range of chemists involved in natural product, medicinal, and synthetic chemistry.

Front Matter ....Pages i-xiv
 Introduction  (Taro Noguchi)....Pages 1-9
 Development of a Mirror-Image Screening System for Chiral Natural Products  (Taro Noguchi)....Pages 11-47
 Synthesis of Grb2 SH2 Domain Proteins for Mirror-Image Screening Systems  (Taro Noguchi)....Pages 49-77
 Conclusions  (Taro Noguchi)....Pages 79-80